Pandemia II Parte 2

Big Pharma hace probar cualquier cosa que tiene guardada, por las dudas. Rezando a los dioses para encontrarles utilidad, sacarlos del estante, y recuperar inversión.

El coronavirus es uno más de los innumerables virus para los cuales no hay tratamiento, como es el caso de la fiebre amarilla, el Ébola, el dengue, el hantavirus, el chikungunya, la rabia, la poliomielitis o el sarampión.

Reinan las vacunas, milagrosamente creadas en un plazo muy corto. Aprobadas provisoriamente. Nada sabemos acerca de sus efectos a largo plazo y poco sobre la duración de su efecto. Antes de terminar de dar primeras dosis a todo el mundo, en todo el mundo, ya damos terceras. En el primer mundo.

Las vacunas son un fracaso en cuanto a prevenir nuevos contagios. Mientras no se prevengan nuevos contagios deberemos seguir con las precauciones y cuidados, estando vacunados.

Tratamiento de la infección por el SARS-CoV-2

Hago referencia a algunos posibles tratamientos. La lista está lejos de ser completa. Me he detenido en aquellos que me parecieron de interés. En la mayoría de los casos como se verá, hay estudios contradictorios. Es el limbo en que nos encontramos con respecto al Covid-19.

El tratamiento es de sostén. Mantener la vida.

Lo único nuevo, creo, es la importancia de la prevención de las trombosis y el uso de dexametasona. El resto está en ese limbo de indefiniciones, que mencionamos antes. Entre la esperanza y la desilusión.

Publicaciones, algunas afirmando la utilidad de una droga y varias refutando esa afirmación. El repurposing, es decir, usar drogas conocidas para otros fines, es lo más común

El repurposing, o repropósito, es una estrategia para desarrollar tratamientos con cierta rapidez, muy necesarios en medio de la pandemia.

En la mayoría de las instancias, el repropósito comienza con el screening virtual de drogas ya conocidas, y en lo posible ya aprobadas para uso humano.

El éxito de este método es bajo, la mayoría de los candidatos resultan ser falsos positivos. Publicaciones recientes ilustran sobre el refinamiento y perfeccionamiento de estos sistemas.(Bakowski, M.A., Beutler, N., Wolff, K.C. et al., 2021) (1)

En cuanto a la prueba, en pacientes Covid-19, de drogas que teóricamente pudieran ser útiles, existen varios ensayos, el RECOVERY TRIAL, en el Reino Unido, el programa internacional REMAP-CAP, y el ACTIV-6 en Estados Unidos.

Los intentos se cifran en cuatro tipos de candidatos:

Los antivirales.

Los que imitan la respuesta inmune.Los antiinflamatorios, cuyo objetivo es frenar la “tormenta de citoquinas".La serendipia.

Un lugar impreciso.

En principio, el tratamiento es administrar oxígeno, mantener la hidratación, alimentar si se puede. Ayudar a que el organismo repare. Vigilar las funciones vitales, antibióticos para las infecciones asociadas.

Si el paciente se deteriora pasará a Terapia Intensiva. Eventualmente será intubado y conectado a un respirador mecánico.

Los casos de Covid-19 severos son el 14-18% de pacientes. De estos el 4-5% desarrollan insuficiencia respiratoria, disfunción multiorgánica o shock.

Los tratamientos con drogas, en general se hacen como parte de ensayos, sobre la base de un posible beneficio.

Un hito. Solidarity.

El estudio Solidarity, auspiciado y financiado por la Organización Mundial de la Salud, recientemente concluido, permitió determinar que varias medicaciones en estudio resultaron inactivas contra el Covid-19.

Las drogas evaluadas fueron: Remdesivir, Hidroxicloroquina, Lopinavir-Ritonavir e Interferón Beta-1a.

No se observó con ellas efecto en cuanto a la mortalidad, inicio de la asistencia respiratoria o duración de la internación en pacientes hospitalizados.

El estudio fue realizado en 30 países y 405 hospitales. 11.266 adultos fueron randomizados, 2750 recibieron Remdesivir, 954 Hidroxicloroquina, 1411 Lopinavir, 651 Interferón con Lopinavir, 1412 solo Interferón. 4088 no recibieron medicación. La publicación, provisoria es del 15 de octubre de 2020:

(Hongchao Pan, Richard Peto, Quarraisha Abdool Karim, Marissa Alejandria, et al., “Repurposed antiviral drugs for COVID-19 –interim WHO SOLIDARITY trial results"), medRxiv Preprint. (16)

Participaron numerosos países, entre ellos el nuestro. De Argentina participaron, la Fundación del Centro de Estudios Infectológicos, a cargo del Dr. G. Lopardo; y la Academia Nacional de Ciencias de Buenos Aires; a cargo de la Dra. M. Roses Periago.

Curiosamente Estados Unidos acaba, en estos días, de aprobar el remdesivir como tratamiento del Covid-19. ¿Será el poder de Big Pharma…?

Los párrafos siguientes los tomé de IntraMed.

"El ensayo es hermoso por su simplicidad y claridad de propósito", dijo Martin Landray, epidemiólogo de la Universidad de Oxford.

"Pero la gran historia es el descubrimiento de que el remdesivir no produce un impacto significativo en la supervivencia".

Landray agregó: “Recuérdese también que el remdesivir es un fármaco que se administra por infusión intravenosa durante cinco a 10 días y cuesta alrededor de £ 2000 [€ 2205; $2600] por curso. Covid afecta a millones de personas. No es una enfermedad rara. Necesitamos tratamientos escalables, asequibles y equitativos”

“El ensayo de Solidaridad de la OMS le ha hecho al mundo un gran favor al producir resultados claros, independientes y sólidos”.

La publicación definitiva de Solidarity:(WHO Solidarity Trial Consortium, Pan H, Peto R, et al., Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19, Interim WHO Solidarity Trial Results). En el New England Journal of Medicine. Febrero 2021 (2)

En estudio.

Antivirales.

Remdesivir. (A pesar de todo sigue)

Desde el principio de la pandemia el remdesivir fue la droga más prometedora. Es una prodroga capaz de entrar en las células donde se convierte en GS-441524, misteriosa sustancia que inhibe RdRp, (RNA-dependendiente-RNA polimerasa, o RNA replicasa). Desarrollada para tratar la hepatitis C y luego el Ébola. Aprobada en Estados Unidos y Europa. Los ensayos randomizados no muestran que disminuya la mortalidad.

Acabamos de ver que el remdesivir no sirve. Pero todavía en Argentina y otros lugares hay quienes insisten con el Remdesivir. A pesar del estudio Solidarity. Las sociedades científicas que podrían opinar callan. Prudentemente.

Veamos, qué dice de Remdesivir el NIH de Estados Unidos (National Institutes of Health), Julio 8, 2021.

“Because these trials produced conflicting results regarding the benefits of remdesivir, the Panel finds the available evidence insufficient to recommend either for or against routine treatment with remdesivir for all hospitalized patients with moderate COVID-19. However, the Panel recognizes that there may be situations in which a clinician judges that remdesivir is an appropriate treatment for a hospitalized patient with moderate disease (e.g., in cases where a person is at a particularly high risk for clinical deterioration).”

“el Panel encuentra la evidencia disponible insuficiente para recomendar a favor o en contra del tratamiento de rutina con remdesivir en pacientes hospitalizados con Covid-19.”

Después viene una frase de consuelo: “el panel reconoce que puede haber situaciones en las que el clínico considere oportuno utilizarlo…etc.etc.”

Ni a favor ni en contra. Evidencia insuficiente, a pesar de ello, lo aprobó la FDA.

Otro estudio, (Wang Y, Zhang D, Du G, Du R, Zhao J, Jin Y, et al., 2020) (3)

Interpretación: “en este estudio de pacientes adultos hospitalizados por Covid-19 severo, el remdesivir no se asocia con beneficios clínicos significativos. La reducción en el tiempo hasta la mejoría clínica, (que no fue significativa), requiere de nuevos estudios.

Una revisión Cochrane se publicó el 5 de agosto 2021,

(Ansems K, Grundeis F, Dahms K, et al., 2021) (4), algunos párrafos de las conclusiones:

“We found moderate-certainty evidence that remdesivir probably has little or no effect on all-cause mortality at up to 28 days in hospitalized individuals with moderate and severe COVID-19.”

…”Remdesivir may have little or no effect on the duration to liberation from invasive mechanical ventilation.”

…”We are uncertain whether remdesivir increases or decreases the chance of clinical improvement.”

“Encontramos evidencia de moderada certeza de que remdesivir tiene muy poco o ningún efecto sobre la mortalidad hasta los 28 días.

… “Escaso o ningún efecto sobre la duración de la ventilación mecánica”.

…" Es incierto que el remdesivir aumente o disminuya la posibilidad de mejoría clínica…”

Informe con prudentes circunloquios, para ser políticamente correcto. Pero no parece entusiasta.

Investigadores del Instituto Max Planck de Göttingen y de la Universidad de Würzburg han publicado en Nature Communications, la causa de la escasa actividad del Remdesivir. (Kokic G., Hillen H.S., Tegunov, D. et al., 2021). (5). El Remdesivir actúa sobre la RNA polimerasa del virus. Interfiere con la polimerasa mientras esta hace su trabajo de producir copias del virus, genera un error en la construcción y la detiene. El virus corrige el error y la polimerasa continúa funcionando.

Ivermectina.

El transporte al núcleo celular es mediado por el heterodímero importina α/β1, y es central en el proceso de las infecciones virales. Muchos virus dependen de esa interfase, entre ellos el HIV-1, los virus del dengue, el Zika, y los coronavirus. De los agentes que actúan sobre IMPα/β1, la lactona macrocíclica ivermectina ha sido documentada como agente antiviral de amplio espectro contra numerosos virus, incluyendo el HIV, Dengue, Zika, virus del Oeste del Nilo, el virus de la Encefalitis Equina venezolana, el Chikungunya y recientemente el SARS-CoV-2.

La controversial ivermectina, la que la mitad del mundo usa en secreto, para no ser víctima de la censura de las Sociedades Científicas, de la OMS y el CDC. Datos a favor y en contra se suceden. Últimamente pareciera ser políticamente incorrecto hablar de ivermectina, sería desinformar.

Voy a dedicar otro post al tema Ivermectina. Recordemos que la OMS aseveraba que “decir que el SARS-CoV-2, permanecía en el aire, era desinformar.”

(Last month, University of Oxford researchers added Ivermectin to the list of drugs being evaluated as Covid-19 treatments in the PRINCIPLE trial.)

Ibuprofenato.

Recientemente, un grupo de investigación argentino, publicó un estudio in-silico, sobre el efecto del ibuprofenato sobre la proteasa del SARS-CoV-2.

(Clemente CM, Freiberger MI, Ravetti S, Beltramo DM, Garro AG., 2021) (10)

“In conclusion, our findings allow us to propose that racemic mixtures of the Ibuprofen enantiomers might be a potential treatment option against SARS-CoV-2 Mpro. (main protease).However, further research is necessary to determine their possible medicinal use”.

“Conclusión: nuestros hallazgos nos permiten proponer que mezclas racémicas de enantiómeros de ibuprofeno podrían ser una opción en el tratamiento de la SARS-CoV-2 Mpro (proteasa principal del virus). Se requieren más estudios al respecto”.

Molnupiravir.

Es una sustancia que inhibe la replicación de múltiples virus RNA, incluyendo el SARS-CoV-2. Ha demostrado actividad en varios modelos preclínicos como profilaxis, tratamiento y prevención de la transmisión. Fue creado por investigadores de la Universidad de Emory, en Estados Unidos, en principio para el tratamiento de la hepatitis C, luego contra la influenza. Ha sido desarrollado por Merck & Co., en colaboración con Ridgeback Biotherapeutics.

Este agente antiviral funciona incorporándose al genoma del virus como un bloque inapropiado. Al continuar la replicación las copias son defectuosas y pierden su capacidad de infectar.

Una publicación reciente: (Fischer W, Eron J J, Holman W, et al., 2021) (20) da cuenta de un estudio en fase II, que se realizó en pacientes Covid-19, con este medicamento de uso oral. De acuerdo a este trabajo la conclusión fue:

“Molnupiravir is the first oral, direct-acting antiviral shown to be highly effective at reducing nasopharyngeal SARS-CoV-2 infectious virus and viral RNA and has a favorable safety and tolerability profile.”

“Este antiviral de acción directa, de administración oral, demostró ser muy efectivo para reducir la presencia del virus en la nasofaringe. Con buen perfil de seguridad.”

Esta publicación de: (Painter WP, Holman W, Bush JA, et al. 2021) (21) refiere las características de esta droga y sus efectos, en un ensayo doble ciego en fase I, con voluntarios, para evaluar dosis, absorción y tolerancia.

En el estudio en fase III, que se inicia, participa la Argentina.

(Phase 3 MOVe-AHEAD Study Evaluating Molnupiravir for Post-Exposure Prophylaxis of COVID-19 Infection.) (MOVe-AHEAD (MK-4482-013)

Estados Unidos ya compró y aseguró 1.700.000 dosis de este medicamento.

El molnupiravir fue desarrollado originalmente en la Universidad de Emory. Se intentó su utilización en la influenza, pero fue abandonado por su potencial mutagénico. Produce mutaciones en los estudios animales, podría incorporarse al genoma humano. Especialmente peligroso en el embarazo. Favorece la aparición de nuevas variantes del Covid-19.

Muchos expertos son muy críticos con esta droga. Ver " A tale of two antiviral targets. And the Covid-19 drugs that bind them." Nature Reviews Drug Discoveries, News. 02 December 2021, Megan Cully.

Una publicación inicial señalaba una eficacia en la reducción de las internaciones del 70%. Otra más reciente habla de un 30%.

Paxlovid.

PF-07321332, es un antiviral desarrollado por Pfizer, activo por vía oral, inhibidor de la proteasa 3CL. Esta es la proteasa principal de los coronavirus.

La combinación de esta sustancia con el ritonavir ha completado estudios en fase II/III demostrando ser eficaz para prevenir hospitalización (89%) y muerte. Es para su uso precoz, dentro de los 3 días de comienzo de los síntomas.Su nombre comercial sería Paxlovid. Varios países han comprado ya dosis de Paxlovid, antes de su aprobación formal.

Paxlovid ha sido asociado con Ivermectina, incluso se ha dicho que “es Pfizermectina”. La Ivermectina también actúa sobre la proteasa principal del virus, si bien se considera que su efecto principal es sobre las importinas. Pero químicamente son diferentes.

Nota de febrero 2024.

He eliminado de esta lista, con fines de brevedad y por su carencia de interés a: masitinib, bromexina-ambroxol, nitazoxamida y fenofibrato. La bibliografía permanece para quien quiera recordar.

La respuesta inmune. Plasma de convaleciente. Anticuerpos monoclonales.

Plasma de convaleciente.

En los comienzos del siglo XIX, el suero de convaleciente se usó para combatir brotes de enfermedades virales, como la poliomielitis, el sarampión, paperas, e influenza. En la pandemia de gripe H1N1 de 1918, se observó que los que recibieron plasma tuvieron mejor evolución. También en la pandemia H1N1 de 2009, reduciendo la mortalidad en pacientes críticos.

Se utilizó también en la epidemia de Ébola. Varios estudios reportan resultados positivos con el plasma de convaleciente.

Por ejemplo este de (Liu, S.T.H., Lin, H., Baine, I.et al., 2020) Publicado en Nature Medicine, en septiembre de 2020.

Un estudio negativo es el de (Li Zhang W, Hu Y, et al., 2020.) “En pacientes con Covid-19 severo la terapia con plasma de convaleciente añadida al tratamiento estándar no resultó en una mejoría clínica significativa dentro del plazo de observación de 28 días.” (21)

Una revisión Cochrane, (Piechotta V, Chai KL, Valk SJ et al., 2020), concluye: “no encontramos evidencia cierta de beneficio, en nuestra evaluación de una serie de publicaciones acerca del uso de plasma de convaleciente, en pacientes hospitalizados por Covid-19. La información acerca de efectos adversos es limitada, aunque se describen algunos severos. (22)

En febrero 2021, el NIH, (National Institutes of Health), de Estados Unidos aconseja suspender su utilización. Siguiendo una recomendación de un panel independiente, que determinó que si bien parece no dañar, no parece beneficiar a estos pacientes”.

“An independent data and safety monitoring board (DSMB) met on Feb. 25, 2021, for the second planned interim analysis of the trial data, determined that while the convalescent plasma intervention caused no harm, it was unlikely to benefit this group of patients.”

Tomado de un artículo de IntraMed. Septiembre 2020.

Anticuerpos monoclonales.

Los anticuerpos monoclonales son versiones creadas en el laboratorio, de proteínas que el sistema inmunológico produce como respuesta a las infecciones. Anticuerpos neutralizantes, ya sean los naturales, o los fabricados en el laboratorio, pueden unirse a las áreas virales que permiten penetrar en las células humanas. De este modo la infección se previene. Los monoclonales proporcionarán defensa de corta duración y podrían ser de ayuda en el tratamiento.

Si bien estos tratamientos resultan útiles, surge el problema de su muy alto costo.

Algunos son estos:

El Bamlanivimab, administrado junto con remdesivir, no demostró eficacia en pacientes hospitalizados con Covid-19 (ACTIV-3/TICO LY-CoV555 Study Group, 2021) (22)

Recientemente la FDA revocó la autorización de emergencia para este monoclonal, sugiriendo utilizarlo en combinación: Bamlanivimab plus etesevimab. Pero unas semanas después revocó la autorización para ambos. El motivo fue la creciente resistencia de las nuevas cepas.

La terapia combinada, casirivimab-indevimab, fue desarrollada por Regeneron con el nombre Regen-Cov.

Estudiada, no se observó diferencias con el cuidado usual, excepto en pacientes que eran seronegativos al ingreso. Alrededor de un tercio de pacientes eran seronegativos al entrar en el estudio, es decir no habían producido anticuerpos contra el COVID-19.

En este grupo, tratados con Regen-Cov murió el 24%. En el grupo con tratamiento usual el 30%.

(RECOVERY Collaborative Group, Horby P W, Mafham M, Peto L., medRxiv, 2021,06.15.21258) (23)

(Como anécdota, se le aplicó a Donald Trump.)

En esta otra publicación, reciente, (O'Brien MP, Forleo-Neto E, Musser BJ, Isa F, Chan KC, et al., 2021) (24). Se administró el Regen-Cov a contactos familiares no infectados de pacientes con Covid-19 y se observó prevención de la infección.

Entre los que se infectaron se redujo la duración de la enfermedad, la carga viral, y se negativiza la presencia del virus más rápidamente. Se publicó en el N. Engl. J. Med., 8 de agosto de 2021.

El 26 de mayo de 2021, la FDA autorizó, de emergencia, al sotrovimab, para el tratamiento de Covid-19 moderado o severo; en adultos y niños mayores de 12 años, que se consideren en riesgo de progresivo empeoramiento.

La publicación: (Gupta A, Gonzalez-Rojas Y, Juárez E, Crespo Casal M, et al., 2021). (25)

El sotrovimab redujo la progresión a enfermedad severa, en pacientes con Covid-19, leve o moderado. El laboratorio que lo produce, (Smith-Kline), asegura que es activo contra las nuevas variantes, porque fue diseñado para ligarse a una parte del virus que es menos habitual que sufra mutaciones.

Una revisión reciente del tema de los monoclonales, puede leerse en (Taylor, P.C., Adams, A.C., Hufford, M.M. et al., 2021) (26)

Tanto los monoclonales como el plasma de convalecientes, tienden a perder eficacia con las nuevas variantes, que pueden evadir esos anticuerpos. (Hu, J, Peng, P, Wang K, et al., 2021) (27)

El tratamiento debe ser precoz, y no deben usarse después de los 10 días de evolución. El costo es sideral para los países no desarrollados.

A estos mencionados se fueron agregando otros varios. Todos fueron perdiendo eficacia con las nuevas variantes. su utilidad actual es dudosa. (febrero 2024)

Tratando la inflamación. La “tormenta de citoquinas''.

Inhibidores de citoquinas.

Contra el coronavirus, varios de estos fármacos han ofrecido una ayuda modesta en algunos ensayos, pero han fracasado en otros. Dos medicamentos llamados Sarilumab y Tocilizumab, ambos dirigidos a la citocina IL-6, no parecieron beneficiar a los pacientes en los ensayos clínicos de Fase 3.

Tocilizumab. Sarilumab.

Son monoclonales que bloquean la actividad de la interleucina-6, que es una de las causas de inflamación durante el COVID-19 y otras enfermedades. Los niveles de interleucina-6 son mucho más elevados que en otras virosis respiratorias, y se correlacionan con la severidad de la enfermedad por Covid-19. Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal contra el receptor alfa de interleucina-6.

El ensayo REMAP-CAP concluye que, en pacientes críticos que reciben soporte vital en Terapia Intensiva, el tratamiento con los antagonistas de la IL-6, tocilizumab y sarilumab mejoraron los resultados e incluso la supervivencia. (The REMAP-CAP Investigators) (28)

Sugieren que una dosis única de tocilizumab, administrada dentro de los dos primeros días, de la asistencia respiratoria, redujo el riesgo de muerte. En pacientes que ya recibían esteroides en dosis bajas.Trataron con tocilizumab a 8 mg/kg., endovenoso. Se repetía a las 12-24 horas según criterio clínico. El Sarilumab, 400 mg. endovenoso en dosis única.

Otra investigación con resultado positivo es el Recovery Trial (Horby, P Campbell, M et al., 2021) (29)

A estos trabajos con resultados positivos se le oponen varios otros negativos:

(Hermine O, Mariette X. et al., 2021) (30) (Salvarani C, Dolci G, Massari M, et al., 2021) (31)

(Stone JH, Frigault MJ, Serling-Boyd NJ, et al., 2020) (32), (Rosas IO, Bräu N, Waters M, et al. COVACTA, 2021) (33), y sigue la lista.

Resultado negativo para sarilumab: (Lescure F, Honda H, Fowler R, et al., 2021) (34).

En julio de 2021, la OMS recomendó el tocilizumab para el tratamiento del Covid-19. Antes había recomendado la dexametasona.

Baricitinib.

Esta droga se ha ensayado en razón de su posible efecto antiinflamatorio. Se ha descrito también un efecto antiviral, ya que podría inhibir la entrada del virus a la célula, impidiendo la endocitosis del mismo.

El baricitinib es un inhibidor selectivo y reversible de las cinasas Janus 1 y 2 (JAK1, JAK2), estas juegan un papel importante en los mecanismos de la inflamación.

Se ha utilizado baricitinib, solo y junto con remdesivir en el Covid-19. En el trabajo de (Kalil, A, Patterson, T, et al., 2020) (35), la mortalidad a los 28 días fue de 5.1% en el grupo tratado y 7.8% en el grupo control. El tiempo de recuperación fue más corto en los tratados.

Otra publicación reciente, con baricitinib solo, es (Marconi VC, Ramanan AV, de Bono S, et al.2021) (36).

Comparando con el grupo placebo, los pacientes con baricitinib tuvieron una reducción relativa de la mortalidad a los 28 días del 38%, reducción absoluta del 5%. (De cada 20 tratados se salva 1)

Baricitinib

Para pensar.

Los precios de estas drogas en Argentina.

Tocilizumab. Actemra, Roche

200mg /10ml F.Amp. x 1

(30/06/2021) $64.654.48

400mg /20ml F.Amp. x 1

(30/06/2021) $129.309.69

Sarilumab. Kevzara, Sanofi-Aventis

150mg /1,14ml Iny. Sol. Jer. Prell. x 2

(30/06/2021) $168.235.19

200mg /1,14 ml Iny. Sol. Autoin. x 2u

(30/06/2021) $168.235.19

Remdesivir. Veklury, Gador.

Liof. 100mg Vial x 20ml., (21/07/2021) $65.696.23

Baricitinib. Olumiant, Eli Lilly

2mg Comp. x 28

(01/09/2021) $173.037.59

4mg Comp. x 28

(02/08/2021) $173.037.59

Precios del 2021.

Dexametasona.

Se reduce la mortalidad en pacientes con cuadros severos, tratados con dexametasona, en un 30%, comparado con quienes no la recibieron.

El ensayo RECOVERY, fue publicado recientemente en el New England Journal of Medicine. La conclusión fue la siguiente:

“En pacientes hospitalizados por Covid-19, el uso de dexametasona, resulta en un descenso de la mortalidad a los 28 días, en pacientes que recibían ventilación mecánica, u oxigenoterapia. No resultó de utilidad en pacientes que no requerían oxígeno.”

Varios estudios han demostrado que los esteroides en dosis bajas reducen las muertes, incluidos los pacientes en cuidados intensivos.

Siguiendo los hallazgos de los estudios RECOVERY, y el (REACT) Working Group, los esteroides son ahora el estándar de atención, para los pacientes con COVID-19, que requieren oxígeno.

En pacientes no hospitalizados que comienzan con desaturación, el uso precoz de dexametasona, puede prevenir la internación.

(RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS et al., 2020) (37) (The WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group, 2020) (38)

Budesonida.

La budesonida es un corticoide que se utiliza generalmente como inhalable. El estudio Principle, en fase III, determinó que la budesonida inhalada puede acelerar la recuperación de personas no hospitalizadas. Los pacientes tratados con dos dosis diarias de 800 microgramos, durante dos semanas se recuperaron unos días, (3 en promedio), antes de los controles. (Mahase E., 2021) (39)

Ibuprofeno inhalado.

El ibuprofeno, es un antiinflamatorio, que podría ayudar a la mejoría clínica y evitar la progresión a ventilación mecánica en SARS-CoV-2.

Estudios previos, habían demostrado que dosis elevadas de ibuprofeno por vía oral podría disminuir el deterioro de la función pulmonar en pacientes con fibrosis quística.

Hubo dos estudios importantes al respecto. El primero fue de (M W Konstan, P J Byard, C L Hoppel, P B Davis., 1995), el segundo de (Lands, L.C.; Milner, R., 2007) (33.34)

Argentina, aplicando Ibuprofeno inhalado.

Un grupo argentino venía estudiando el uso de ibuprofeno en fibrosis quística. Con ese objetivo se desarrolló la formulación que permite nebulizar ibuprofeno. Esta es una publicación de ese grupo, previa a la pandemia, referida a algunos aspectos del ibuprofeno inhalable:

Muñoz AJ, Alasino RV, Garro AG, Heredia V, García NH, Cremonezzi DC, Beltramo DM. High Concentrations of Sodium Chloride Improve Microbicidal Activity of Ibuprofen against Common Cystic Fibrosis Pathogens. Pharmaceuticals (Basel). 2018 May 17; 11(2):47. (40)

Al surgir la pandemia, estos investigadores enfocaron el efecto del ibuprofeno inhalado en las complicaciones pulmonares del Covid-19.

El estudio utiliza esa formulación farmacéutica a base de ibuprofeno, nebulizable. El tratamiento es innovador, su acción terapéutica es antiinflamatoria, bactericida así como viricida.

La idea surgió hace varios años, y es de Dante Beltramo, investigador principal de CONICET en CEPROCOR. Beltramo modificó la molécula del ibuprofeno haciéndola 100% soluble en agua, para administrar en nebulizaciones.

El objetivo inicial, era tratar a pacientes con fibrosis quística, una enfermedad genética, con altas tasas de mortalidad, que se inicia en la infancia.

Con la posibilidad de establecer protocolos de tratamientos compasivos, con el aval del gobierno cordobés, Beltramo empezó a investigar si era posible aplicar la molécula para los pacientes COVID-19.

Se han tratado pacientes con coronavirus, tanto internados como ambulatorios. Ha sido administrado a más de 100 personas en Córdoba, Buenos Aires y Jujuy. Pacientes que ingresan con niveles bajos de saturación de oxígeno, recuperan niveles normales después de algunas nebulizaciones con este medicamento.

El estudio ha sido implementado por científicos del CEPROCOR y la empresa farmacéutica Luar, que produce el ibuprofeno inhalable.

El equipo está conformado por Dante Beltramo, Néstor García, Luis Argañaras, Nicolás Martínez Ríos,

Pablo Alexis Doreski, Ezequiel Klimovsky, Abel Bordón, Osvaldo Tiberio, Paula Haigazian y María Eugenia Molina. Ha despertado interés en el país y los resultados iniciales son prometedores.

Está registrado en Clinical Trials. gov, (“Inhaled Ibuprofen to Treat COVID-19 (Córdoba Trial) ClinicalTrials.gov identifier (NCT number): NCT04382768

El grupo ha publicado: (“Ibuprofen, a traditional drug that may impact the course of COVID-19. New effective formulation in nebulizable solution”. Néstor H. Garcia, Daniela J. Porta, Roxana V. Alasino, Sonia E. Muñoz, and Dante M. Beltramo.[Published online ahead of print, 2020 Jul 7]. Med.Hypotheses. 2020; 144:110079.) doi:10.1016/j.mehy.2020.110079. (41)

Las provincias argentinas que cuentan con autorización del Ministerio de Salud local para el uso compasivo de Ibuprofeno sódico en solución hipertónica nebulizable son: Jujuy, Santa Fe, La Rioja, Salta, Tucumán, Mendoza, y recientemente Chubut.

Ibuprofeno inhalado. Diario La Capital de Rosario. Septiembre 2020.

Las experiencias de médicos conocidos por mí, que lo utilizan, son sorprendentes. La mejoría observada en la saturación de oxígeno es muy notable y rápida. La evolución posterior de los pacientes es asimismo favorable.

Un Preprint del estudio con ibuprofeno inhalado, realizado en la provincia de Córdoba, se publicó en abril de este año. (Salva O, Doreski PA, Giler CS, et al., 2021) (42)

El 30 de agosto de 2021, se publicó la versión con referato, en Infectious Diseases and Therapy. El estudio incluyó 387 pacientes.

“Conclusions: Treatment of COVID-19 pneumonitis with inhalational nebulized NaIHS, (Sodium-ibuprofenate in hypertonic saline) was associated with rapid improvement in hypoxia and vital signs, with no serious adverse events attributed to therapy. Nebulized NaIHS is worthy of further study in randomized, placebo-controlled trials.” (ClinicalTrials.gov:NCT04382768)

“Conclusiones: el tratamiento de la neumonitis por Covid-19 con ibuprofeno inhalado, (NaIHS) (ibuprofenato de sodio en solución salina hipertónica), se asocia con rápida mejoría de la hipoxia y los signos vitales, sin efectos adversos. El NaIHS merece nuevos estudios randomizados, controlados con placebo”. (Salva O, Doreski PA, Giler CS, et al., 2021) (43)

El 22 de agosto de este año, el mismo grupo de Oscar Salva, publica en Platelets, la observación que, en pacientes Covid-19, nebulizados con ibuprofeno, se elevan notablemente las plaquetas.

“We analyze changes in circulating platelets in COVID-19 positive patients who received conventional treatment Dexamethasone and Enoxaparin (Dexa-Enoxa) compared to patients treated with conventional therapy plus nebulization with alkaline hypertonic ibuprofenate (AHI). Results show that after 24 h of nebulization with AHI, circulating platelets show an increase of about 40% at 24 h and reach 65% at 96 h. In patients with platelets content below 200,000 by microliter the increase was 49% and 79% at 24 and 96 h respectively.”

(Salva O, Alasino R, Giller C, et al., 2021) (44)

La trombocitopenia, (descenso de plaquetas) se asocia con mayor mortalidad en pacientes con Covid-19. Un análisis pormenorizado de esta situación y sus causas puede verse en: (Zhu Y, Zhang J, Li Y, Liu F, Zhou Q, Peng Z., 2021) (45)

La Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (Anmat), aprobó el 9 de agosto, la Fase II del estudio Pegasus, para demostrar el efecto de tres dosis diarias de ibuprofeno inhalado versus placebo, en el tratamiento de pacientes con neumonía moderada a severa causada por el SARS-CoV-2.

El protocolo, denominado “ESTUDIO DOBLE CIEGO, ALEATORIZADO, CONTROLADO, DE FASE II (PEGASUS) PARA INVESTIGAR EL EFECTO DE IBUPROFENO INHALATORIO EN LA RECUPERACIÓN CLÍNICA DE PACIENTES CON INFECCIÓN RESPIRATORIA AGUDA, MEDIADO POR COVID-19”, tramitaba en ANMAT bajo el Expediente N° 1-47-0002-000699-20-9.

En una nota dada a Infobae, del 9 de agosto, el Dr. Pablo A. Doreski, uno de los investigadores del ibuprofeno señala:

“Contra todo pronóstico, y con todas las sociedades científicas pronunciadas en contra de su uso, el estudio clínico logrará aclarar de manera inequívoca si existe o no un efecto de disminución de la mortalidad en los pacientes tratados con esta nueva forma farmacéutica”, señaló Doreski, quien aseguró observar “una reversión casi instantánea de la hipoxia en cientos de pacientes con la enfermedad conocida como COVID-19, con este tratamiento inhalado”.

No se puede pedir a las Sociedades Científicas más que corrección política. Hasta que no se expida el FDA, nada es cierto. La FDA aprobó remdesivir, cuya performance es, lo menos que se puede decir, muy pobre. O mejor, nula.

Telmisartán.

Un trabajo argentino, realizado en el Hospital de Clínicas de Buenos Aires, encuentra beneficio en el tratamiento con Telmisartán en pacientes Covid-19. (Duarte M, Pelorosso F, Nicolosi LN, et al., 2021) (46)

“Conclusión: nuestro estudio sugiere que el ARB Telmisartan, antihipertensivo de amplio conocimiento, es seguro y puede reducir la morbilidad y mortalidad en pacientes hospitalizados infectados con SARS-CoV-2 por sus efectos antiinflamatorios. Se requieren nuevos estudios para definir su valor terapéutico”.

Un metaanálisis de autores argentinos, publicado en el 2020, señala que los inhibidores y bloqueantes del sistema renina angiotensina