Metformina y envejecimiento.

A modo de resumen.

Para quienes no quieran leer tediosas explicaciones.

La metformina actúa sobre múltiples mecanismos relacionados con el envejecimiento. Produce modificaciones metabólicas, genéticas y epigenéticas favorables. Aumenta la protección antioxidante y disminuye la inflamación que acompaña el envejecimiento. Prolonga la vida saludable y la longevidad en varias especies animales.

Disminuye la incidencia de cáncer y enfermedad cardiovascular. Permitiría llegar a viejo con menos enfermedades. Es una droga segura con 60 años de experiencia en diabéticos sin efectos secundarios. Existen motivos importantes para considerarla útil para prevenir el envejecimiento. (27).

Acerca del envejecer.

Envejecemos, irremediablemente, por lo menos hasta ahora. Hemos logrado agregar años a la vida, pero no vida a

los años.

Envejecer es una preocupación personal. Pasa el tiempo, nos vemos viejos y también nos sentimos viejos. Hoy

más que nunca, la juventud es “divino tesoro”. La expresión es decididamente antigua. Pero hoy, el mundo, al

menos en Occidente, es de los jóvenes.

También es una preocupación social, en la medida en que la población del mundo, vieja, aumenta. Y esos viejos

están enfermos.

Las personas mayores de 65 años, tienen un promedio de 3 enfermedades crónicas. La vida se ha prolongado en

todo el mundo, con diferencias, pero en general para llegar a una vejez de enfermedad y sufrimiento.

Entre el año 2015 y 2050, la proporción de población mayor de 60 años se doblará, del 12% al 22%. En el 2020 el

número de mayores de 60 años será mayor que el de niños menores de 5 años. El paso de la tendencia a

envejecer de la población, se está acelerando.

Todos los países, tienen el gran desafío de que sus sistemas sociales, de jubilación y de salud, estén en

condiciones de hacer frente a este cambio poblacional. (1)

Prolongar la vida. El error de la diosa Eos.

Tithonus, en la mitología griega, era un mortal, hijo de Laomedonte, rey de Troya. Siendo de una belleza

deslumbrante, conquistó el corazón de la diosa Eos. Aurora en la mitología latina.

Esta le pidió a Zeus la inmortalidad para su amado, cosa que le fue concedida. Pero la diosa no pidió la juventud eterna. Tithonus fue envejeciendo, hasta que su estado fue miserable.

Entonces Eos lo convirtió en un grillo. Cuando escuchamos al grillo, escuchamos a Tithonus, en su lamento, pidiendo morir.

Queremos vivir más tiempo, pero saludables, extender la vida sin enfermedades, no queremos la suerte de

Tithonus.

Francesco de Mura (1696-1782), Aurora y Tithonus.

Morir de viejo. Reconocimiento del envejecer como enfermedad.

En la literatura sobre envejecimiento se diferencian lifespan y healthspan. El “tiempo total de vida”, (lifespan) y el “tiempo de vida saludable”, (healthspan). El tiempo de vida saludable es el que interesa prolongar. Prolongar la juventud.

La muerte en la vejez, históricamente, se atribuyó siempre al ser viejo. Envejecer ha sido considerado algo natural e inevitable. Envejecer y morir sería el destino de todos los seres vivos.

Pero algunos investigadores, vienen cuestionando este convencimiento. David Sinclair, de la Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard es uno de estos científicos. En su opinión “la vejez es simplemente una patología y puede tratarse con éxito, como todas las patologías.”

El experto detalla: “Muchas de las enfermedades actuales más graves ocurren en función del envejecimiento. Por lo tanto, identificar los mecanismos moleculares y el tratamiento del envejecimiento, debería ser una prioridad urgente.”

“Si no abordamos la causa fundamental del envejecimiento, no podremos seguir desarrollando nuestro progreso lineal y ascendente hacia esperanzas de vida cada vez más largas". (Tomado de Technology Review) (33).

La clínica del anciano suele ser de múltiples padecimientos que disminuyen la capacidad funcional, física y cognitiva. Esto lleva a la pérdida de la independencia y finalmente a la hospitalización y la muerte. En sus últimos años las personas multiplican su gasto en salud. Volviéndose un problema económico creciente.

Lo que deberíamos enfrentar no son las enfermedades asociadas a la vejez. Sobre ellas se desarrollan variadas intervenciones, de altísimo costo, que prolongan la vida. A veces exitosas, a veces con un resultado impreciso.

Deberíamos enfrentar el envejecimiento en sí mismo.

Como señala un editorial de Lancet Diabetes Endocrinology, en 2018, un gran paso adelante lo dio la Organización Mundial de la Salud, ya que ha incluido al envejecimiento, en la última versión de la Clasificación Internacional de Enfermedades. (ICD-11).

Dice este editorial: “El progreso que significa poder clasificar, y por lo tanto tratar, el envejecimiento como enfermedad, fue hecho realidad recientemente, cuando la OMS implementó una extensión del código “enfermedades relacionadas con el envejecimiento” (XT9T). Definidas como ”aquellas causadas por procesos patológicos que llevan a la pérdida de las funciones en la vejez” en la última versión de la CIE-11.

Esto permitirá desarrollar intervenciones terapéuticas y preventivas del envejecimiento y las enfermedades que conlleva.” (2)

Enfermedades de la vejez.

Las células conforman los pilares fundamentales de los tejidos. Todas las células experimentan cambios a raíz del envejecimiento. Pierden su capacidad funcional y comienzan a comportarse de manera anormal. Pierden la capacidad de multiplicarse.

El tejido conectivo, base estructural del organismo, cambia, volviéndose inflexible. Esto hace a los órganos, vasos sanguíneos y vías respiratorias más rígidos. Y los huesos más débiles. Las membranas celulares se alteran, perdiendo su carácter fluido.

Células envejecidas que ya no se reproducen, “células senescentes”, atrapadas en los tejidos, producen sustancias que intervienen en enfermedades asociadas al envejecer: fibrosis pulmonar, diabetes, arterioesclerosis, artrosis y otras.

En la base de estos cambios, entre otros, está la oxidación, por los radicales libres del oxígeno, que se producen constantemente por el metabolismo normal.

(En algún momento, la teoría de los radicales libres del oxígeno, formulada por Denham Harman, era la causa más aceptada del envejecimiento. Hoy se considera sólo un aspecto del envejecer).

Otra causa de daño es la glicación, o glicosilación no enzimática, que es la unión de la glucosa circulante, a las estructuras orgánicas.

La glucosa elevada en la sangre, es un importante factor de envejecimiento, al generar mayor cantidad de productos avanzados de glicosilación, que son esas estructuras glicosiladas. Los diabéticos padecen envejecimiento acelerado.

Oxidadas, glicadas, (o glicosiladas), pierden sus funciones. Cuanta más glucosa circula, más glicación. La glicación más nombrada es la de la Hemoglobina Glicosilada, que se mide en la sangre, y los diabéticos conocen, porque sus médicos controlan este valor con frecuencia.

Se describen muchos otros mecanismos relacionados con el deterioro progresivo del envejecimiento, que exceden el objetivo de este post.

Inexorablemente, con los años llega la aterosclerosis y con ella la enfermedad coronaria, cerebrovascular y de todas las arterias. La diabetes, la osteoporosis, el Alzheimer, el Parkinson y varias otras demencias.

La pérdida de masa muscular, que se denomina sarcopenia. La pérdida de reflejos, entre ellos los reflejos posturales, con su secuela de caídas y fracturas.

La pérdida creciente de capacidad inmune que nos hace vulnerables a infecciones severas, la gripe y la neumonía entre ellas. Llega el cáncer, ya que una de cada tres personas mayores de 80 años padecerá cáncer.

Curiosamente el oxígeno, que nos es indispensable, nos oxida y la glucosa que es el combustible habitual de nuestras células nos almibara. Ambos están entre las cosas que nos matan.

Envejecer, más o menos rápidamente, tiene fuerte componente genético. Se dice que, para vivir muchos años, conviene elegir padres longevos.

Los malos hábitos, la dieta inapropiada, el exceso de peso, la falta de ejercicio, el abuso de alcohol, el consumo de drogas, la falta de sueño reparador, el estrés de todos los días, contribuyen a hacernos envejecer más rápidamente.

"Der Jungbrunnen", la "Fuente de la Juventud", por Lucas Cranach, "El Viejo" (1472-1553)

En San Agustín de la Florida, un parque nacional en Estados Unidos, la principal atracción turística es la llamada Fuente de la Juventud. (Fountain of Youth National Archeological Park).

Conforme a la leyenda, quien beba de sus aguas disfrutará de una vigorosa longevidad o incluso de una juventud sempiterna.

La presencia de este sitio en San Agustín, se asocia con Juan Ponce de León, el explorador y conquistador español, de cuya llegada a la Florida se cumplen este año cinco siglos. Ponce de Leon, se dice, buscaba esa fuente.

Las investigaciones sobre envejecimiento son numerosas en la actualidad. Se evalúan sustancias que podrían ser útiles para prolongar la vida saludable.

Sabemos que, el recurso con mayor evidencia, es la restricción calórica permanente, o el ayuno intermitente. Para evitar el error de Eos.

En este post hablamos sobre metformina, droga de uso común, segura, barata y aparentemente útil para retardar el envejecimiento.

La metformina al rescate.

Metformina.

Metformina en modelos animales.

Caenorhabditis Elegans.

Caenorhabditis Elegans es un organismo modelo utilizado para estudios, entre otros, de longevidad. En experimentos con este invertebrado, (es un gusanito), se han identificado muchos genes y procedimientos que extienden la longevidad (3).

El efecto de metformina, alargando la vida de este organismo, se reportó en 2010. Metformina alargó la vida del Caenorhabditis y el tiempo en que se mantiene activo, lo que supone que está saludable. (4).

En ratones.

Estudios realizados en diversos países demostraron que la metformina extiende la vida de varias especies de ratones. (6).

Martin Montalvo et al. (2013), en el resumen de su publicación en Nature Communications, expresan:

“En este trabajo demostramos que el tratamiento prolongado con metformina (0.1%) extiende el tiempo de vida sin enfermedad y el tiempo total de vida en ratones machos.

El tratamiento con metformina se asimila a los beneficios de la restricción calórica, tales como mayor actividad física, mejor sensibilidad a la insulina, reducción del colesterol y LDL, sin disminuir el consumo de alimentos.

A nivel molecular la metformina aumenta AMPK, la protección antioxidante y reduce los parámetros de inflamación. Estos hallazgos sugieren la posibilidad de utilizar metformina para promover la salud y retardar el envejecimiento”. (5)

El efecto de metformina en el tiempo de vida en roedores es variable. Los parámetros relacionados con la salud mejoran, en todas las especies estudiadas, pero el tiempo de vida aumenta en algunas variedades, y en otras permanece sin cambios. (8)

No extiende la vida de las ratas, ni de otro modelo de investigación, que es la mosca de la fruta, Drosophila Melanogaster. La causa de estas diferencias en distintos modelos permanece en el misterio.

Efectos generales de metformina.

Disminuye la insulina circulante y promueve una glucemia normal. Disminuir glucemia e insulinemia es muy importante. Menos insulina, menos obesidad y crecimiento de tumores.

La insulina no solo posee efectos hipoglucemiantes, además es considerada un mitógeno, es decir un factor de crecimiento, que puede favorecer la aparición del cáncer.

La insulina engorda. Es una hormona de almacenamiento.

Menos azúcar circulante menos glicación. Y menos caramelos para alguna célula desviada que quiera crecer sin control, el cáncer adora el azúcar.

Metformina reduce la expresión del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), que posee efectos inductores de la carcinogénesis. Insulina e IGF-1 son fundamentales para crecer en la niñez y la juventud. En la madurez favorecen el envejecimiento. (6)

Además inhibe mTOR, que controla varias funciones celulares, incluso la multiplicación y la supervivencia de las células normales y malignas. El “objetivo de Rapamicina en células de mamífero”, o mTOR por sus siglas en inglés, (mammalian Target of Rapamycin), ha sido relacionado con el envejecimiento, y su inhibición con el retardo del envejecimiento. (Blagosklonny M.V., 2017) (7)

La metformina reduce la producción de radicales libres del oxígeno, reduce el daño al DNA. Reduce la inflamación crónica asociada al envejecimiento.

Aumenta la efectividad de la limpieza celular, la autofagia. Contribuye a disminuir la presencia de las células senescentes, que como ya dijimos, son células envejecidas, en una especie de hibernación, que se resisten a morir y producen toxinas. (Barzilai et al., 2016).

Dulces, para glicosilarnos y envejecer.

Estudios humanos.

Mortalidad en pacientes diabéticos.

(Bannister et al.(2014), fueron los primeros en comparar pacientes tratados con metformina por su diabetes y controles no diabéticos, encontrando que los diabéticos tratados, viven más tiempo que personas no diabéticas.

Jared Campbell et al. (2017), refieren: “Un metaanálisis de 4 estudios que compararon pacientes diabéticos tratados con metformina con controles no diabéticos o con la población general (Bannister et al., 2014; Bérard et al., 2011; Bo et al., 2012; Claessen et al., 2016), encuentra que los diabéticos tratados con metformina tienen menor mortalidad, comparados con quienes no reciben metformina”. (13)

Es decir, ser diabético y tomar metformina conviene más que no serlo. (12)

Efectos sobre el aparato cardiovascular.

Existe mucha literatura sobre los efectos cardioprotectores de la metformina. Posiblemente atribuibles a sus efectos pleiotrópicos sobre los vasos, incluyendo las células endoteliales, las musculares de la pared arterial y sobre los lípidos y la inflamación. (14.15.17.18 .19)

La metformina normaliza la relación neutrófilo-linfocitos, (neutrófilos elevados es malo). Que es predictora de mortalidad por todas las causas, y de eventos cardiovasculares.

Bloquea la citoquina CCL11 asociada al envejecimiento, también NFkB. Es posible que estos efectos sean el sustrato de sus efectos cardioprotectores. (19)

El “United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS).

El estudio UKPDS, en pacientes con diabetes tipo 2, comparando metformina con otros tratamientos, mostró una reducción del 20% en enfermedad cardiovascular, y 42% en muerte por todas las causas. (10)

El seguimiento a 10 años de UKPDS, reportó una reducción continuada del riesgo de infarto de miocardio del 33%, en los pacientes que recibieron metformina, (11).

El “Diabetes Prevention Program” (DPP).

El Diabetes Prevention Program, fue un estudio en adultos de Estados Unidos, con riesgo de desarrollar diabetes por obesidad y disminuida tolerancia a la glucosa.

Algo más de 3000 sujetos fueron randomizados a placebo o metformina, o consejos para mejorar el estilo de vida. La metformina redujo la aparición de diabetes en un 31% incluyendo a las personas de 60 años o más al comenzar el estudio. (16)

Además mejoró los factores de riesgo para enfermedad cardiovascular, aterosclerosis subclínica, y calcificación de las arterias coronarias. (17).

Otros estudios cardiovasculares.

Metformina mejora la función endotelial, es decir mejora la pared de las arterias, en pacientes no diabéticos. (22)

Un estudio en mujeres no diabéticas con enfermedad coronaria, demostró mejoría de la función vascular y los resultados de las pruebas de tolerancia al ejercicio, mejorando el electrocardiograma. (23).

El tratamiento con metformina se asocia con mejor evolución después del infarto de miocardio en diabéticos.

En estudios experimentales en animales la metformina preserva la función ventricular izquierda. El tratamiento con metformina aumenta la resistencia a la isquemia por mecanismos alternativos al control de la glucemia. (22)

Contradictoriamente en el estudio GIPSI, en pacientes no diabéticos infartados, el agregado de metformina no tuvo relevancia. (20)

En el estudio CAMERA, en obesos no diabéticos mayores de 60 años, no se observó retardo en el progreso de la aterosclerosis carotídea después de 18 meses de estatinas y metformina (21), estudio difícil de interpretar.

La hipertrofia ventricular izquierda, (agrandamiento del lado izquierdo del corazón), es un predictor de mortalidad y tiene alta prevalencia en pacientes con enfermedad coronaria. La regresión de la hipertrofia ventricular izquierda reduce la incidencia de eventos cardiovasculares severos.

En un estudio randomizado se trató con metformina a pacientes con enfermedad coronaria e hipertrofia ventricular izquierda, no diabéticos. (The MET- REMODEL trial, 2019). (24)

El hallazgo principal del estudio es que una dosis de 2000 mg de metformina por día, redujo significativamente la hipertrofia ventricular izquierda. Se redujo también la obesidad, la presión sistólica y el estrés oxidativo.

Concluyen que “los beneficios cardiovasculares de la metformina han sido ampliamente sustentados.” (24).

La mayoría de los estudios de observación, apoyan la idea de que la metformina es beneficiosa para prevenir o evitar el progreso de la enfermedad cardiovascular, sin que pueda descartarse la presencia de sesgos o factores no considerados. (19.20.22)

Una publicación, con número reducido de participantes, observa que la metformina podría reducir el beneficio del ejercicio físico.

Dicen los autores “cuando se agrega metformina al entrenamiento, disminuye el efecto del mismo sobre la actividad mitocondrial en el músculo y se atenúa la ganancia en capacidad aeróbica”. (34)

De confirmarse sería una mala noticia con respecto a metformina.

Metformina y el cáncer.

(Este tema está tratado más ampliamente en mi post “Metformina y Cáncer”)

Hay evidencia in vitro e in vivo del papel de la metformina en la reducción de la aparición y el crecimiento de los tumores. (5.8.9.25)

Muchos estudios epidemiológicos han sugerido que la metformina reduce la incidencia de cáncer en los diabéticos. El estudio de (Gandini et al., 2014), que revisa ampliamente los trabajos concernientes, concluye que la metformina reduce la incidencia de cáncer en diabéticos en un 31% y la mortalidad en un 34%. (23)

También numerosos datos sobre su beneficio en no diabéticos, como preventivo y como adyuvante en asociación con otras drogas. (24. 25)

El tema de metformina y cáncer está sujeto a controversia y no termina de decidirse. Por lo tanto para concluir este apartado voy a transcribir parte del resumen de una publicación de Vladimir Anisimov, del NN Petrov Institute of Oncology, en San Petersburgo, Rusia.

Se llama “Metformin for cancer and aging prevention: is it a time to make the long story short” (25) (el resumen completo en el post de metformina y cáncer) concluye:

“En la mayoría de los estudios en animales, el 86%, el tratamiento con biguanidas (metformina o fenformina) inhibió la carcinogénesis. En el 14% de los casos no se observó el efecto inhibitorio.

Se concluye que existe suficiente evidencia experimental del efecto anticarcinogénico de las biguanidas.” (26)

Anisimov termina su artículo con una referencia a un investigador del tema, Navdeep Chandel.

En una entrevista le preguntan a Chandel: “Debido al interés en los efectos anticáncer de la metformina ha habido varios ensayos clínicos, pero han sido no concluyentes o tal vez deberíamos decir inconsistentes. No queda claro si realmente funciona. ¿Por qué..?.”

Chandel contesta: “Michael Pollak lo expresa así: el problema con la metformina es que es barata, ampliamente disponible, muy segura y cualquiera la puede utilizar”. (27)

Anisimov agrega “es difícil decirlo mejor”.

Otros mecanismos asociados.

La metformina modula la epigenética.

(La epigenética se refiere a mecanismos que regulan la expresión de los genes sin una modificación en la secuencia del ADN. Muchos factores influyen sobre la expresión de los genes, favorables y desfavorables, entre ellos la dieta y el estrés. Estos cambios se heredan, nuestra vida saludable hará que nuestros hijos sean más saludables).

Un estudio ha traído evidencias de que SIRT1, una deacetilasa de histonas, dependiente de NAD, es un blanco directo de metformina. (30)

SIRT1 regula el crecimiento, la respuesta al estrés celular y modula el envejecimiento. Es probable que la metformina aumente la longevidad activando SIRT1. (Este sería un cambio epigenético). Hay una posibilidad, de que los efectos favorables para la salud involucren modificaciones del epigenoma. (31)

Nuestros hábitos modulan la expresión de los genes.

Metformina y la microbiota.

Las comunidades microbianas que habitan en la piel y las cavidades de nuestro cuerpo, la microbiota, y sus genes

asociados, el microbioma, constituyen una interfase entre el medio ambiente y nuestras células. La composición

de la microbiota juega un papel significativo en la salud y la enfermedad. Metformina induce cambios favorables

en la composición microbiana intestinal. (32.33)

Metformina y el cerebro.

En pacientes diabéticos tratados con metformina, se observa menor incidencia de deterioro cognitivo, en comparación con los tratados con otras drogas.

En un estudio realizado en Singapur, el uso de metformina se asoció con mejor evolución cognitiva, reduciendo el riesgo de deterioro en un 51%. El mayor beneficio se observa con el uso prolongado de metformina. (9)

La metformina parece ejercer un efecto protector en varios trastornos neurodegenerativos incluyendo la enfermedad de Parkinson. En esta enfermedad, en modelos animales, inhibe la fosforilación y agregación de alfa-sinucleína, disminuye el estrés oxidativo, previene la disfunción mitocondrial y modula la autofagia. Podría ser un nuevo agente terapéutico para esta enfermedad. (36)

Estudios clínicos con metformina y envejecimiento.

El estudio MILES (Metformin in Longevity Study).

Este estudio se inició en 2014 para determinar si metformina, en dosis de 1700 mg por día, podría restaurar una expresión genética asociada a la juventud, en personas mayores.

La publicación de los resultados, mostrando cambios genéticos en el músculo y el tejido adiposo, trajo evidencia directa de que la metformina modula la expresión de genes relacionados con el envejecimiento.

Se estudiaron pacientes no diabéticos de 70 años, a los que se administró metformina durante 6 semanas. Luego se biopsiaron músculo y tejido adiposo para evaluar la respuesta genética. Encontraron que 647 genes cambiaron su expresión.

En palabras de los autores:“este estudio provee de la primera evidencia de que en adultos mayores la metformina tiene efectos metabólicos y no metabólicos relacionados con el envejecimiento.

La metformina influencia genes que controlan el metabolismo, genes que controlan la formación de colágeno, genes mitocondriales en el tejido adiposo y genes reparadores del DNA en el músculo. Es decir que actúa sobre múltiples funciones relacionadas con el envejecimiento.” (28)

El estudio TAME (Targeting aging with metformin).

En este estudio se planea enrolar a 3000 personas, entre 65 y 79 años, en 14 centros en Estados Unidos. (9)

Aprobado desde hace muchos años por la FDA, el comienzo de este estudio se ha venido postergando, por falta de

financiamiento.

El objetivo primario es el tiempo que tarda en aparecer cualquier padecimiento asociado a envejecer, (enfermedad

coronaria, ACV, insuficiencia cardíaca, enfermedad arterial de miembros inferiores, cáncer, diabetes, Alzheimer y

otros trastornos cognitivos).

Los sujetos recibirán metformina 1500 mg. por día, durante 6 años.

Se espera que el estudio pueda mostrar una reducción de la incidencia de las enfermedades, y del deterioro

funcional que produce el envejecimiento en personas no diabéticas.

Esto implicaría un cambio de paradigma, abandonar el tratamiento de cada uno de estos padecimientos, y tratar el envejecimiento en sí mismo.

Se espera que facilite el desarrollo de nuevos enfoques farmacológicos para el envejecimiento. Si el proceso de envejecer, en un futuro, se logra atenuar o detener, visión optimista, las enfermedades asociadas no deberían aparecer.

El objetivo es prolongar la vida, y principalmente, el tiempo de vida saludable y útil. Morir viejo pero joven.

Conclusión.

La metformina actúa sobre múltiples mecanismos relacionados con el envejecimiento y produce modificaciones

metabólicas, así como genéticas y epigenéticas favorables. Prolonga la vida saludable y la longevidad en varias

especies animales.

Metformina reduce la expresión del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), que posee efectos inductores de la carcinogénesis.

Además inhibe mTOR, que controla varias funciones celulares, incluso la multiplicación y la supervivencia de las células normales y malignas. El “objetivo de Rapamicina en células de mamífero”, o mTOR por sus siglas en inglés, (mammalian Target of Rapamycin), ha sido relacionado con el envejecimiento, y su inhibición con el retardo del envejecimiento. (Blagosklonny M.V., (2017). (7)

La metformina reduce la producción de radicales libres del oxígeno, reduce el daño al DNA. Reduce la inflamación crónica asociada al envejecer. Aumenta la efectividad de la limpieza celular, la autofagia.

Contribuye a disminuir la presencia de las células senescentes, que son células envejecidas, en una especie de hibernación, que se resisten a morir y producen toxinas. (Barzilai et al. 2016) (9).

Disminuye la incidencia de cáncer y enfermedad cardiovascular. Protege el cerebro. Permitiría llegar a viejo con menos enfermedades. Es una droga segura con 60 años de experiencia en diabéticos sin efectos secundarios. Existen motivos importantes para considerarla útil para prevenir el envejecimiento. (27).

A pesar de la ausencia de estudios prospectivos, sobre el efecto de metformina en el envejecimiento en humanos; muchos investigadores de este campo, han comenzado a tomar metformina.

Lo mismo parece estar ocurriendo entre gente informada, no vinculada a la medicina o la investigación. Léase, entre otros lugares, Silicon Valley. (35)

Adenda.

Una publicación que echa dudas sobre algunos aspectos de lo que he señalado en este post, es la de (Konopka et al., 2019) (36) La agrego para satisfacción de los escépticos, y como contribución a la incertidumbre, de esta “Medicina Cierta e Incierta"

Metformina.

Referencias.

1. World Health Organization (2018) Fact Sheet: Aging and health.

2. The Lancet Diabetes Endocrinology (2018) Editorial, Opening the door to treating aging as a disease. Lancet Diabetes Endocrinol. 6, 587

3. Heidi A. Tissenbaum (2015) Using C. Elegans for aging research, Invertebrate Reproduction & Development, 59:sup1, 59-63

4. Onken, B. and Driscoll, M. (2010) Metformin induces a dietary restriction-like state and the oxidative stress response to extend C. Elegans healthspan via AMPK, LKB1, and SKN-1.PLoS One 5, e8758.

5. Martin-Montalvo A, Mercken EM, Mitchell SJ, et al. Metformin improves healthspan and lifespan in mice. Nat Commun. 2013; 4:2192.

6. Anisimov, V.N., and Bartke, A. (2013). The key role of growth hormone-insulin-IGF-1 signaling in aging and cancer. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 87,201–223.

7. Blagosklonny M. V. From rapalogs to anti-aging formula. Oncotarget. 2017; 8: 35492-35507

8. Anisimov, V.N., Berstein, L.M., Egormin, P.A., Piskunova,T.S., Popovich, I.G., Zabezhinski, M.A.,Tyndyk, M.L., Yurova, M.V., Kovalenko, I.G.,Poroshina, T.E., and Semenchenko, A.V. (2008).Metformin slows down aging and extends lifespan of female SHR mice. Cell Cycle 7, 2769–2773

9. Barzilai N, Crandall JP, Kritchevsky SB, Espeland MA. Metformin as a Tool to Target Aging. Cell Metab. 2016; 23(6):1060–1065

10. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). Group effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS). Lancet 1998; 352:854-865

11. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med.2008; 359(15):1577–89

12. Bannister, C.A. et al. (2014) can people with type 2 diabetes live longer than those without? A comparison of mortality in people initiated with metformin or sulphonylurea monotherapy and matched, non-diabetic controls. Diabetes Obes. Metab.16, 1165–1173.

13. Campbell, J.M. et al. (2017) Metformin reduces all-cause mortality and diseases of aging independent of its effect on diabetes control: a systematic review and meta-analysis. Ageing Res. Rev. 40, 31–44

14. Li SN, Wang X, Zeng QT, Feng YB, Cheng X, Mao XB, Wang TH, DengHP. Metformin inhibits nuclear factor kappaB activation and decreases serum high-sensitivity C-reactive protein level in experimental atherogenesis of rabbits. Heart Vessels. 2009; 24(6):446–53.

15. Forouzandeh F, Salazar G, Patrushev N, Xiong S, Hilenski L, Fei Alexander RW. Metformin beyond diabetes: pleiotropic benefits of metformin in attenuation of atherosclerosis. J Am Heart Assoc.2014; 3(6):e001202.

16. Knowler, W.C., Eldelstein, S.L., Goldberg, R.B.,Ackermann, R.T., Crandall, J.P., Florez, J.C.,Fowler, S.E., Herman, W.H., Horton, E.S., Kahn,S.E., et al.; Diabetes Prevention Program Research Group (2015). HbA1c as a predictor of diabetes and as an outcome in the diabetes prevention program: a randomized clinical trial. Diabetes Care 38, 51–58.

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