Metformina de nuevo.

Gallega Officinalis. Wikimedia Commons.

Hay mucho de nuevo sobre metformina. En este post hago referencia a algunos aspectos que han llamado mi atención. Está muy lejos de ser exhaustivo.

Comencemos recordando algunas cosas.

En 1957 el medico francés Jean Sterne, introdujo en la clínica el uso de la metformina, para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo II.

Su uso tenía el antecedente de otros compuestos similares, la buformina y la fenformina. Y, en tiempos antiguos, el uso de los cocimientos de Gallega Officinalis. De esta planta se extrajeron los primeros compuestos con acción antidiabética, conocidos como biguanidas.

La metformina, sintetizada en 1922, es la 1,1-dimetilbiguanida. (Werner y Bell)

En 1929 se observó que bajaba la glicemia en conejos. En 1949 se utilizó para el tratamiento de la influenza en Filipinas.

Cuando Jean Sterne describe su empleo, estaban en uso las otras biguanidas, buformina y fenformina, que son más potentes. Fenformina estuvo en el mercado en Estados Unidos hasta 1970. El alto riesgo de acidosis láctica que conlleva, motivó su retirada.

Actualmente millones de personas en el mundo son tratadas con metformina. Es un antidiabético seguro, que no produce hipoglucemia, y solo excepcionalmente, acidosis láctica.

El uso de metformina en diabetes es hoy indiscutible. El objetivo de este posteo es hacer referencia a los efectos pleiotrópicos de metformina, y el beneficio que podría otorgar a las personas que no son diabéticas.

Regulación de la glicemia.

El efecto de la metformina en la glicemia se ha atribuido durante mucho tiempo a su acción en el hígado.

Actualmente se considera que existen mecanismos extrahepáticos, entre ellos destaca su acción sobre el intestino, tanto sobre la pared intestinal como sobre el microbiota. Su acumulación en el intestino se calcula entre 30 y 300 veces mayor que en el plasma y otros tejidos. De ese modo el intestino pareciera ser un reservorio de metformina para el organismo.

Inhibe la absorción de glucosa en el intestino, demostrada acción en roedores y en pacientes con diabetes tipo II. Estos hallazgos han sido confirmados con estudios de imágenes con PET-CT.( Viollet B., 2023) (1)

Todo indica que el efecto sobre la glicemia se debe en gran parte a su capacidad para modular las proteínas involucradas en el trasporte de glucosa en el intestino.

Aumenta la liberación de GLP-1 (glucagón-like peptide-1) del intestino. De esa manera contribuye a disminuir los niveles de glucemia.

Las mitocondrias han sido consideradas el blanco de la acción de la metformina, por la inhibición de la cadena respiratoria, en forma leve y reversible. Recientemente se identificaron tres posibles sitios independientes de interacción de metformina a nivel del complejo respiratorio I (Bridges HR, Blaza JN, et al., 2023) (2)

Recientemente tambien se ha postulado la interacción de metformina con los lisosomas. (Ma T, Tian X, Zhang B, Li M, et al.,2023) (3)

Finalmente, se ha considerado que la metformina actúa principalmente a través de la activación del señalamiento LKB1-AMPK. Actualmente se considera que la activación de AMPK por metformina puede ocurrir por vías dependientes o independientes de AMP, en relación a la concentración de metformina, o la acción sobre mitocondrias o lisosomas. (Zhang CS, Li M, et al., 2016) (4)

Metformina y la Microbiota.

Como en otros aspectos de la fisiología, la relación entre metformina y microbiota, comienza a recibir gran atención.

Las alteraciones de la flora intestinal que denominamos disbiosis, se asocian con diversas patologías, como la diabetes tipo II, el cancer, la enfermedad cardiovascular, el metabolismo, la enfermedad inflamatoria intestinal, y otras.

Metformina induce cambios en la estructura y función del microbiota, llevando a una mejoría de la disbiosis. En personas diabéticas y personas sanas, la metformina modifica la composición de la misma. Genera un aumento de Escherichia sp, Lactobacilos y Akkermansia, y disminucion de Intestinibacter sp.

Remodela la flora intestinal, aumenta la concentración de microorganismos productores de ácidos grasos de cadena corta. Así favorece la producción de butirato y propionato. Son aprovechados por el epitelio intestinal como substrato energético para mantener su integridad y función. Estos ácidos grasos tienen efectos beneficiosos sobre el metabolismo de diversas maneras, incluyendo la liberación de la incretina GLP-1y el péptido YY de las células entero endócrinas. Modulan la gluconeogénesis intestinal, mejorando el control de la glucemia.

La gluconeogénesis intestinal es una función recientemente descripta. El intestino contribuye con el 25% de la producción de glucosa durante el ayuno. Se postula que esta gluconeogénesis regula la homeostasis de energía, por un mecanismo neural que relaciona el sistema portal enterohepático, con el cerebro. La presencia de glucosa en la vena porta es registrada por las terminaciones nerviosas que rodean la vena. Esta señal influencia el control de la glucemia y otros parámetros metabólicos. Favoreciendo la saciedad.

La metformina aumenta la barrera mucosa protectora del intestino, al aumentar la presencia de Akkermansia Muciniphila y el número de células productoras de mucus. Además, promueve la expresión de la proteína de unión intercelular ocludina, reduciendo la traslocación de lipopolisacáridos, la inflamación del colon y la permeabilidad del intestino. (Foretz M, Guigas B, Viollet B., 2023) (1)

Disminuye las bacterias que favorecen la producción de trimetilamina. La metformina reduce los niveles circulantes de trimetilamina oxidada, un metabolito creado por la flora intestinal, actuando sobre la colina, un componente de la dieta normal. Esta sustancia se ha asociado con un incremento de la enfermedad cardiovascular en humanos. (Su C, Li X, Yang Y, et al., 2021) (5) (Kuka J, et al., 2020) (6)

Se ha observado que la metformina previene la declinación cognitiva asociada a disbiosis causada por obesidad y envejecimiento en ratones. (Ahmadi S, Razazan A, et al, 2020) (7)

Estos cambios en el microbiota contribuyen al efecto antitumoral de la metformina. Por vía oral en ratones, alimentados con dieta alta en grasas suprime la aparición de cáncer en estos animales. Trasplantes fecales de ratones, tratados con metformina, a otros no tratados, suprime el desarrollo de tumores en estos últimos. (Broadfield LA, Saigal A, et al., 2022) (8)

Otro aspecto de su acción sobre el aparato digestivo es la modulación del eje de las incretinas, aumentando la circulación de GLP-1 (glucagón like peptide-1) y reduciendo la actividad de la dipeptidil peptidasa-4. De ese modo ejerce otras acciones metabólicas beneficiosas. (Goglia, U., Hasballa, H, et al., 2024) (9)

El colon en un esquema. De Wikimedia Commons.

Metformina y el sistema inmunológico.

Muchas enfermedades se inician y progresan por mecanismos inmunológicos. Se admite que un estado de inflamación de bajo grado asociado a la disfunción metabólica genera aterosclerosis. Esto es particularmente importante en las personas con exceso de peso, resistencia a la insulina y o prediabetes.

La metformina tiene efectos antiinflamatorios a través de mecanismos dependientes e independientes de la activación de AMPK, (adenosín monofosfato kinasa, uno de sus efectos) y otros diversos demostrados en pacientes diabéticos y en modelos animales. (Kristófi R, Eriksson JW., 2021 (10)

Se han reportado otras propiedades inmunomoduladoras de la metformina. Podría ser útil en varias enfermedades autoinmunes. (Sun F, Wang HJ, Liu Z, et al 2020) (12)

Mejoraría la capacidad de respuesta a las infecciones. La metformina puede actuar en la tuberculosis, disminuyendo la progresión de la enfermedad y reduciendo la mortalidad. Se ha demostrado en humanos y modelos de laboratorio. Esto parece deberse a un aumento de la respuesta inmunológica del huésped hacia el bacilo. (Singhal A, Jie L, Kumar P., et al., 2014) (13)

Se han observado efectos prominentes en la diferenciación y activación de células CD4+ y CD+8T.

La combinación de metformina con drogas antivirales, antineoplásicas, inmunosupresoras, aumentaría el efecto beneficioso de las mismas, en estas enfermedades. (Nojima I, Wada J., 2023) (11) (Sun F, Wang HJ, et al., 2020) (12)

Metformina y cancer.

Estudios preclínicos diversos, han demostrado consistentemente los efectos antineoplásicos de la metformina.

En el 2015, Vladimir Anisimov, publica un artículo en Oncotarget, que resume los estudios de laboratorio con biguanidas y cancer, de este modo:

“Durante la última década hay una explosión de interés en el agente antidiabético metformina. El análisis de los datos disponibles, demuestra que el efecto preventivo del cancer de la metformina, junto con las otras biguanidas, fenformina y buformina, ha sido estudiado en relación a la incidencia de tumores en 17 órganos, 21 especies de ratones, 4 de ratas, y en una de hámsteres. Animales con la misma genética, con genética diversa, transgénicos y mutantes. Tumores espontáneos o inducidos por carcinógenos, (16 clases de carcinógenos). Inducidos por radiación, por virus o por modificación genética que predispone al cáncer. O por una dieta alta en grasas. Usando protocolos de carcinogénesis de una o dos etapas. Cinco vías de administración de la metformina, vía oral, intraperitoneal, subcutánea, en el agua o en la dieta, en diversas dosis y formas de tratamiento. En la mayoría de los estudios, el 86%, el tratamiento con biguanidas inhibió la carcinogénesis. En el 14% de los casos no se observó el efecto inhibitorio. Se concluye que existe suficiente evidencia experimental del efecto anti-carcinogénico de las biguanidas.” (Anisimov VN., 2015) (14)

Estudios observacionales y epidemiologicos, han reportado menor incidencia y mortalidad por cancer, en pacientes diabéticos que tomaban metformina.

Lo referido por Anisimov, y lo observado en diabéticos apunta a un efecto preventivo, de metformina en el desarrollo de cancer.

Dos mecanismos se reconocen para explicar la acción anticancer de metformina. Un mecanismo directo es la reducción de la glicemia y de la hiperinsulinemia, que contribuyen al crecimiento de los tumores. (Gallagher EJ, LeRoith D. ,2020) (15)

Ejerce efectos disminuyendo la proliferación de las células tumorales, bloqueando la progresión del ciclo celular en las mismas.

Otro mecanismo, es la disminucion de la actividad de las mitocondrias de las células malignas y por lo tanto la disponibilidad de precursores que necesitan para crecer. Reduce su producción de energía e induce su apoptosis.

Asimismo, inhibe mTOR, la proteína kinasa que controla el metabolismo, y que promueve tambien la tumorigénesis. La metformina asimismo puede actuar a través de la regulación de la respuesta inmune al cancer. (Skuli SJ, Alomari S., et al., 2022) (16)

Metformina tiene múltiples efectos beneficiosos en la inmunidad antitumoral. Efectos antiinflamatorios y anti hipóxicos, aumento de la actividad de las células T, y acciones sobre el microbiota.

PD-L1.

PD-L1 fue descubierta en la Clínica Mayo, como una molécula inmunoreguladora. En un principio se la denominó B7-H1 debido a su homología con las proteínas de la familia B7. Una vez que se averiguó que su molécula ligando era PD-1, fue rebautizada como PD-L1. Se observó que PD-L1 está expresada en un número significativo de células tumorales. Y que el bloqueo de la misma con anticuerpos monoclonales, reducía el crecimiento de las células cancerosas, en presencia de células del sistema inmunitario. Estas observaciones sugirieron que PD-L1 ayudaba a las células tumorales a evadir el sistema inmunitario, favoreciendo la progresión tumoral. Wikipedia.

PD-L1 (programmed death ligand 1) es una molécula que regula negativamente la actividad de las células T, que deben atacar los tumores.

Está presente en numerosas formas de cancer. Niveles elevados de la misma indican mal pronóstico. Varios anticuerpos monoclonales han sido aprobados para restaurar la actividad de las células T, bloqueando PD-L1: ejemplos son: el nivolumab, el pembrolizumab, el atezolizumab. Recientemente se ha demostrado que la metformina puede intervenir favorablemente, por la vía de la activación de AMPK, generando una alteración de la estructura de PD-L1 y su degradación posterior. (Kim K, Yang WH, Jung YS, Cha JH., 2020) (17)

Pero, en la práctica.

Para gran desilusión de todos, estos resultados se han trasladado a beneficios, algunos modestos, otros inexistentes y muchos contradictorios, en los numerosos ensayos clínicos que se han realizado en pacientes con cancer.

Como siempre, las preguntas se centran en torno a las dosis utilizadas, el tipo de tumor tratado, el momento del empleo y tantas otras, buscando explicar estos resultados desalentadores.

Un ejemplo es el estudio de Pamela Goodwin y colaboradores, cuya conclusión es: “En pacientes con cancer de mama operable, de alto riesgo, la adición de metformina vs. placebo al tratamiento standard, no mejoró significativamente la sobrevida libre de enfermedad.” (Goodwin PJ, et al. 2022) (18)

A este estudio negativo podrían señalarse otros positivos. Muchos referidos en mi post sobre Metformina y Cancer.

Un análisis minucioso de metformina y cancer, con resultado beneficioso en varios tipos, puede leerse en (O'Connor L, Bailey-Whyte M, et al., 2024) (19)

Metformina y el Corazón.

Los beneficios cardiovasculares de la metformina están bien establecidos en los diabéticos. Su rol en las personas no diabéticas permanece en la duda.

Múltiples estudios en modelos animales, sugieren un rol decisivo de la metformina, como protección contra diversos padecimientos cardiovasculares, incluyendo aterosclerosis, hipertensión, injuria miocárdica por isquemia, e insuficiencia cardíaca. (Li JZ, Li YR., 2023) (20)

Diversos estudios preclínicos, en las últimas décadas, han identificado mecanismos que generan efectos protectores de la metformina sobre las arterias. Incluyen la activación de AMPK, (adenosín monofosfato kinasa). La inhibición de respuestas inflamatorias en las células endoteliales y en los macrófagos, ambas involucradas en la aterogénesis. Y la atenuación del estrés oxidativo en los vasos. , 2023) (20) (Zhu H, Jia Z, Li YR, Danelisen I., 2023) (21)

La inflamación activa es un precursor de los cambios ateroscleróticos. La metformina exhibe propiedades antinflamatorias en modelos animales alimentados con una dieta aterogénica. Esto sugiere un posible efecto similar en humanos. (et al., 2022) (22)

Se ha postulado que la activación por metformina de Nrf2 (nuclear erythroid related factor 2) y KLF2 (Kruppel-like factor 2), factores que tienen efectos antiinflamatorios y antioxidantes podrían contribuir a proteger de la aterosclerosis. (, et al., 2024) (23)

La metformina disminuye la síntesis de AGE (Advanced Glycation End products), sustancias derivadas de la glucosa, circulante en el organismo, que dañan las estructuras celulares. Modifican las HDL (el colesterol “protector”) y las inutilizan para su función protectora.

Un estudio doble ciego con un numero pequeño de pacientes mujeres con angina, en comparación con placebo, demostró que la metformina reduce la isquemia miocárdica. En estas personas se observó una mejoría de la función endotelial. (Jadhav S, Ferrell W, et al., 2006) (24)

El efecto protector arterial de la metformina, en no diabéticos, fue investigado en un estudio multicéntrico prospectivo. El estudio CODYCE.

El objetivo del estudio fue determinar el efecto de metformina sobre la función endotelial y los marcadores de inflamación y estrés oxidativo en pacientes con estenosis coronaria y angina estable. Se observó que a los 6,12 y 18 meses el tratamiento se asoció con:

1) marcada reducción del riesgo relativo de eventos cardiacos mayores.

2) mejoría significativa de la función endotelial.

3) disminucion significativa de marcadores de inflamación y estrés oxidativo, incluyendo la Proteina C reactiva, IL-1, IL-6, factor de necrosis tumoral alfa y nitrotirosina.

Este estudio además demostró que la metformina suprime inflamación y estrés oxidativo en otros sistemas corporales. (Sardu C, Paolisso P, Sacra C, et al., 2019) (25)

Evidencia experimental señala un efecto sobre la función miocárdica de la metformina. Varios estudios señalan que se asocia con una reducción del tamaño de infarto de miocardio. Además, metformina tiene efectos antitrombóticos, lo cual podría explicar protección en eventos aterotrombóticos.

En estudios experimentales en ratas la metformina previene la insuficiencia cardíaca y mejora la función miocárdica. En pacientes diabéticos con arteriopatía coronaria e insuficiencia cardíaca la metformina mejora la sobrevida, independientemente del control de la glicemia. (Lexis CP, van der Horst IC. 2014) (26)

El MET-REMODEL Trial, estudió el efecto de la metformina en pacientes con enfermedad coronaria, no diabéticos. Se administró metformina, 2 grs. por día durante doce meses, o placebo. El objetivo era evaluar el efecto sobre la masa del ventrículo izquierdo, indexada por altura corporal, evaluada por resonancia magnética.

El tratamiento redujo significativamente el parámetro estudiado. Tambien la presión arterial, el peso corporal y el estrés oxidativo, sugiriendo un efecto cardioprotector de la metformina. (Mohan M, Al-Talabany S, McKinnie A., et al., 2019) (27)

Varios ensayos clínicos indican beneficio de metformina en la hipertensión pulmonar. (Bu Y, Peng M, Tang X, Xu X, et al., 2022) (22)

Un estudio de Ji Young Sun y colaboradores, publicado en Nature, en el 2024, sobre el efecto de metformina en los telómeros, concluye: “Metformina inhibe los fenotipos asociados con la aterosclerosis in vitro e in vivo. La metformina aumenta la función de los telomeros. …estos resultados sugieren que la estabilización de los telomeros por la metformina vía AMPK/p-PGC-1ª, podría ser una estrategia para desarrollos terapéuticos contra la aterosclerosis”. (Sung JY, Kim SG, Park SY, Kim JR, Choi HC., 2024) (45)

La metformina, a través de todos sus efectos pleiotrópicos debería contribuir a proteger el aparato cardiovascular. En modelos animales parece demostrado, en la población diabética tambien. No hay datos suficientes, sobre el papel que pueda cumplir en la inmensa población no diabética, que sufre el azote de la enfermedad aterosclerótica.

Lesión y bloqueo parcial de una arteria coronaria. Wikimedia.

Metformina y el cerebro.

Las enfermedades neurológicas son la segunda causa de muerte en el mundo. El tratamiento de las mismas no ha sido demasiado exitoso, en especial en las formas neurodegenerativas. Creciente evidencia pareciera ir consolidándose, acerca del papel de la metformina en estos padecimientos.

La metformina atraviesa la barrera hematoencefálica, y puede actuar sobre múltiples funciones cerebrales. Asi se postulan efectos de neuroproteccion, angiogénesis, regeneración neuronal y efectos antiinflamatorios.

La metformina actuaría sobre numerosas vías de señalamiento, que incluyen su efecto sobre AMPK, mTOR, lípidos, y sobre las mitocondrias. (Loan A, Syal C, Lui M, He L, Wang J., 2024) (28)

Alteraciones en el señalamiento por la vía mTOR, es característica de la diabetes tipo II. Se ha observado que se registra tambien en trastornos neurológicos, como el complejo esclerosis tuberosa, hamartomatosis, neurofibromatosis, el espectro autista, el síndrome de X frágil. Tambien en epilepsias, enfermedades de Parkinson y de Huntington. (Gantois I, Popic J, et al., 2019) (29)

La metformina inhibe la actividad de mTORC-1 por vías dependientes e independientes de AMPK. La metformina podría influenciar una variedad de enfermedades neurodegenerativas y neuropsiquiátricas, que comparten alteraciones con la diabetes tipo II. (Rotermund C, Machetanz G, Fitzgerald JC. 2018) (30) (Demaré, S., Kothari, A., Calcutt, N. A., & Fernyhough, P. 2020) (31)

Según Sarah Demaré y colaboradores, la metformina tiene entre otros, estos efectos:

1) En modelos animales de Parkinson, mejora lo síntomas. 2) En epilepsia y Huntington, es neuroprotectora. 3) Puede prevenir la esclerosis múltiple en modelos de ratones. 4) Protege el cerebro en modelos de ACV. 5) Promueve la regeneración de nervios periféricos lesionados. 6) En modelos animales de dolor neuropático, previene la alodinia. 7) Aumentando el número de mitocondrias y estimulando la autofagia inhibe la agregación de proteínas tóxicas y aumenta la plasticidad dendrítica y axonal. (Demaré, S., Kothari, A., Calcutt, N. A., & Fernyhough, P. 2020) (31)

Dos estudios recientes apoyan el uso de metformina en la prevención de trastornos cognitivos en pacientes diabéticos y en la población general.

Xie Zheng, Min Xu, y un grupo de investigadores de China y del Reino Unido, incluyendo Oxford y Cambridge, concluyen: “El uso de metformina puede reducir el riesgo de enfermedad de Alzheimer en la población general. La función mitocondrial y el gen NDUFA2 serían los mecanismos posibles en la protección contra la demencia.” (Zheng J, Xu M, Walker V, et al., 2020) (32)

La NADH-oxidorreductasa de ubiquinona, subunidad de 75 KDa mitocondrial, es una enzima codificada en el gen NDUFA2. Es la subunidad más grande del complejo 1, localizada en la parte interna de la membrana mitocondrial. Wikipedia.

A su vez el estudio de Scott Zimmerman, Erin Ferguson, y colaboradores, evalúa la evolución de pacientes diabéticos tratados con metformina que suspenden este tratamiento por motivos diversos.

Concluye: “Los hallazgos de este estudio sugieren que la suspensión de la metformina, se asocia con un incremento de la incidencia de demencia, por mecanismos ajenos al control de la glucemia o el uso de insulina.” (, Choudhary V., et al., 2023) (33)

Finalmente, un complejo estudio en monos Cynomolgus, de publicación reciente, que se describe asi en su introducción:

“En un estudio riguroso de 40 meses evaluamos los efectos geroprotectores de la metformina en machos adultos de monos Cynomolgus, …El estudio incluyó una serie de evaluaciones fisiológicas, de imágenes, histológicas y moleculares para determinar la influencia de metformina para retrasar el envejecimiento en el organismo.”

Entre otros resultados concluye: “La metformina ejerce un efecto neuroprotector sustantivo, preservando la estructura cerebral y la capacidad cognitiva. Este efecto geroprotector sobre las neuronas de este primate, es mediada parcialmente por la activación de Nrf2, un factor de transcripción con capacidades antioxidantes.” (Yang Y, Lu X, Liu N, Ma S, et al., 2024) (34)

Dicho todo esto, el resumen final en humanos, nuevamente es incierto. Hay resultados contradictorios. Muchos, la mayoría, son favorables al uso de metformina, en especial en la prevención del deterioro cognitivo y algunos son negativos.

Imagen del cerebro y descripción de partes del mismo. Wikimedia.

Metformina y Envejecimiento.

Envejecer se caracteriza por la progresiva pérdida de las funciones orgánicas, llevando al desarrollo de enfermedades crónicas, metabólicas, cardiovasculares, neoplásicas y neurodegenerativas. Que terminan en la fragilidad e inmovilidad del anciano.

La ciencia intenta su estudio y posible modificación, con la aplicación de la genética, la restricción de calorías, el ayuno y algunos fármacos.

La metformina y el envejecimiento, es un tema que ha interesado a los investigadores desde hace mucho tiempo. Experiencias en modelos animales, varias especies, han demostrado capacidad de metformina de prolongar el promedio de vida y la extensión máxima del tiempo de vida. Modelos han sido Caenorhabditis elegans, Drosophila Melanogaster y algunos roedores.

La evidencia de numerosos experimentos y ensayos, en modelos animales demuestran que la metformina puede disminuir el envejecimiento y tener efectos protectores sobre las enfermedades de la vejez.

Para recordar. Envejecer es:

Los factores distintivos del envejecimiento, según la descripción del grupo de López Otin y colaboradores, que describen como “Hallmarks of Aging”, son:

Disregulacion del manejo de nutrientes.

Pérdida de la proteostasis.

Disfunción de las mitocondrias.

Alteración de la comunicación intercelular.

Acortamiento de los telómeros.

Inestabilidad del genoma.

Alteraciones epigenéticas.

Pérdida de células madre.

Senescencia celular. (López-Otín C, Blasco MA., et al., 2013) (35)

Recientemente los mismos investigadores han agregado 3 Hallmarks adicionales:

Alteración de la macroautofagia.

La inflamación crónica.

La disbiosis.

Los dos últimos serian resultantes de la división de “alteraciones de la comunicación intercelular” (López-Otín C, Blasco MA., et al., 2023) (36)

El Dr. Nir Barzilai, es director del Instituto de Investigación sobre el Envejecimiento del Colegio de Medicina Albert Einstein. Es el promotor del futuro estudio TAME, sobre efectos de metformina sobre el envejecimiento. En una publicación de su grupo en Cell Metabolism, concluye.

Los efectos metabólicos de metformina se ejercen por la activación de AMPK y la inhibición del complejo 1 de la cadena respiratoria mitocondrial y otros, (mTORC1, PGC-1a, SIRT1, NFkB). De ese modo actuaría positivamente sobre 4 de los Hallmarks of Aging: 1) La desregulación del manejo de nutrientes, 2) Las alteraciones en la comunicación intercelular, 3) La inestabilidad del genoma y 4) La pérdida de la proteostasis.

Agregados a estos efectos se producirían beneficios sobre la función mitocondrial, las modificaciones del DNA y las histonas y la disminucion de la actividad de células senescentes. (Kulkarni AS, Gubbi S, Barzilai N., 2020) (37)

“Inflammaging”.

Como en las enfermedades cardiometabólicas, el envejecimiento se asocia con el estado inflamatorio crónico, llamado “inflammaging”.

El efecto antiinflamatorio de la metformina se ha observado en varios modelos animales y en humanos. (Cameron AR, Morrison VL, Levin D, et al., 2016) (38) (Pernicova I, Kelly S, Ajodha S, et al., 2020) (39) (Martin-Montalvo A, Mercken EM, Mitchell SJ, et al 2013) (40) Se postulan diversos mecanismos por los cuales se ejercería ese efecto.

Inmunosenescencia.

Existe un progresivo cambio en el sistema inmunológico, con disminución de la respuesta inmune, inmunosenescencia.

Aumentando así la vulnerabilidad a las infecciones, menor respuesta a las vacunas, y activación de mediadores inflamatorios, que deterioran los tejidos. La metformina se ha considerado un posible tratamiento para esta condición, atenuándola. Una de sus acciones sería la de disminuir o controlar la inmunosenescencia. (Kulkarni AS, Gubbi S, Barzilai N., 2020) (37)

Senescencia celular.

Metformina reduce la expresión del fenotipo secretor de las células senescentes y el potencial de su impacto negativo en el microambiente que las rodea.

Estas células segregan una compleja mezcla de sustancias: citoquinas, factores de crecimiento y proteasas que actúan sobre la matriz intercelular. Se denomina esta condición como SASP, (Senenscence associated secretory phenotype). SASP sería uno de los motores del envejecimiento, y de las enfermedades asociadas al mismo.

Es importante señalar que la senescencia celular es una respuesta al estrés y lesiones, que en una fisiología normal es seguida por su eliminación por el sistema inmunológico. Con el correr de los años este mecanismo pierde vigor, las células senescentes se acumulan y su presencia se vuelve dañina por las sustancias que liberan.

Esto ha motivado la búsqueda de drogas que puedan eliminarlas, de las cuales existen varias. Se han estudiado en modelos animales y hay ensayos clínicos en humanos. La metformina es una de ellas, inhibe SASP y la senescencia celular.

En primates.

Finalmente, la que podría ser una evidencia importante de efecto antienvejecimiento de metformina, es el estudio que ya citamos sobre monos Cynomolgus.

Además del efecto sobre el cerebro se observaron otros que sugieren un efecto real en ese sentido. Trabajo publicado en Cell en septiembre de este año, ha llamado la atención de muchos investigadores, y ha recibido comentarios elogiosos.

El resumen en inglés señala: “In a rigorous 40-month study, we evaluated the geroprotective effects of metformin on adult male cynomolgus monkeys, addressing a gap in primate aging research. The study encompassed a comprehensive suite of physiological, imaging, histological, and molecular evaluations, substantiating metformin’s influence on delaying age-related phenotypes at the organismal level. Specifically, we leveraged pan-tissue transcriptomics, DNA methylomics, plasma proteomics, and metabolomics, to develop innovative monkey aging clocks, and applied these to gauge metformin’s effects on aging. The results highlighted a significant slowing of aging indicators, notably a roughly 6-year regression in brain aging.

Mi traducción: “En un estudio riguroso de 40 meses evaluamos los efectos geroprotectores de la metformina en monos Cynomolgus, machos adultos… el estudio incluyo una serie de evaluaciones fisiológicas, de imágenes, histológicas y moleculares que demostraron la influencia sustantiva de la metformina en retardar los fenotipos relacionados con el envejecimiento en el organismo. Específicamente estudiamos transcriptomas a nivel tisular, el metiloma del DNA, proteómica plasmática y metabolómica, para determinar los “aging clocks” de estos primates y aplicar estos conocimientos a la evaluación de los efectos de metformina en el envejecimiento.”

“The results highlighted a significant slowing of aging indicators, notably a roughly 6-year regression in brain aging”.

“Los resultados marcan un significativo enlentecimiento de los indicadores de envejecimiento. en especial una notable regresión de 6 años en el envejecimiento cerebral.” (Yang Y, Lu X, Liu N, Ma S, Zhang H, Zhang Z, Yang K, et al., 2024) (34)

La metformina desacelera, retarda o enlentece el envejecimiento, y en algunos aspectos rejuvenece, en este modelo experimental.

Conclusiones.

Pasa el tiempo y la metformina sigue intrigando. A sus efectos conocidos se agregan otros cuyo significado y trascendencia no están claramente determinados.

Las investigaciones sobre metformina se multiplican, las revisiones de estas investigaciones tambien. Oscuros detalles de sus acciones a distintos niveles se describen. Se generan esperanzas en base a las mismas. Debería ser efectiva en múltiples padecimientos. Se la ha llamado la aspirina del siglo XXI.

En el laboratorio, in vitro e in vivo, aparecen esos efectos pleiotrópicos. En la realidad clínica, en el día a día del consultorio es poco lo que se concreta. Dejando de lado los efectos en diabéticos.

La utilidad de metformina para promover la salud y la longevidad en las personas sanas es incierta. Nuevos conocimientos, como su acción sobre el microbiota y otros plantean nuevos interrogantes. La disminucion de “inflammaging” y de la inmunosenescencia puede ser un mecanismo protector importante. Su papel frente a la carcinogénesis y la aterosclerosis merece ser atentamente estudiado.

El reciente estudio en monos Cynomolgus y sus resultados favorables, en la progresión, e incluso reversión, del envejecimiento despierta enorme interés.

El desarrollo del estudio TAME, (Targeting Aging with Metformin) y el MILES (Metformin in Longevity Study) podrán darnos mayores precisiones.

Puntos clave.

Estos puntos clave son los que señalan (Foretz M, Guigas B, Viollet B., 2023) (1), acerca de metformina hoy.

· El hígado y los intestinos son los órganos donde se ejerce primordialmente el efecto de metformina.

· En las células actúa sobre mitocondrias y lisosomas para generar sus efectos.

· La acción sobre el microbiota contribuye al efecto terapéutico de la metformina.

· Metformina tiene efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores en varias enfermedades relacionadas con la inmunidad. Por mecanismos dependientes e independientes de AMPK, que involucran los sistemas inmunes innato y adaptativo.

Miscelánea de acciones de metformina.

Osteoartrosis.

Por el efecto de la metformina sobre AMPK, podría limitar el desarrollo y la progresión de la osteoartrosis. (Zhao L, Ning G, Xing C, et al., 2020) (41) (He M, Lu B, Opoku M, et al., 2022) (42)

Deterioro muscular por reposo en cama.

En adultos mayores durante el reposo en cama prolongado, se produce fibrosis muscular inducida por desuso, senescencia celular y el fenotipo secretor asociado a la senescencia. La recuperación durante la posterior deambulación, es más rápida y completa si durante el reposo, estas personas reciben metformina. (Petrocelli JJ, McKenzie AI, et al., 2023) (43)

Osteoporosis.

Un estudio clínico en fase II demostró que el agregado de metformina mejoró el metabolismo óseo en pacientes tratados con corticoides. Inhibió la re