La regresión espontánea del cáncer.

Presentación en el Templo, pintura de Filippo Lippi. San Felipe Benizi a la izquierda y San Peregrino Laziosi a la derecha.

Regresión, remisión o curación espontánea.

“Espontáneo” en estos casos implica “sin causa aparente”. Regresión (remisión sería un sinónimo) se define como disminucion o desaparición de una enfermedad, en ausencia de un tratamiento adecuado, o en el caso de una terapia considerada inadecuada, para ejercer efecto sobre la misma. (Everson TC.,1967) (1)

La regresión espontanea se ha observado en todos los tipos de cancer, y se ha registrado desde cientos de años. (Hoption Cann SA, et al., 2002) (2)

Recientemente Concetta Meo, Giuseppe Palma, y colaboradores, en el Journal of Translacional Medicine, en abril de este año, publican un reporte de 16 casos de remisión espontánea de cáncer asociada a infección o vacunación Covid-19.

En sus palabras: “Publicamos una revisión de 16 casos de enfermedad por Covid-19, en pacientes con cáncer, con remisión espontánea del cáncer. Catorce casos asociados con la infección Covid-19 y dos casos con la vacunación SARS-Cov-2. La respuesta inmune al virus Covid-19 puede estar implicada en la remisión del cáncer en estos casos.” (Meo C., Palma G., et al., 2023) (3)

La mayoría de los casos mencionados fueron enfermedades hematológicas y 4 de los casos tumores sólidos. Las remisiones fueron persistentes. Los autores comentan las posibles causas, involucrando una respuesta inmunitaria intensa contra los tumores y la eventual actividad oncolitica, (capaz de destruir células malignas) del virus SARS-Cov-2.

Ver tambien, casos similares, en: (Shin DH, Gillard A, et al., 2022) (4)

SARS-CoV-2.

La regresión espontánea en la historia.Tumores de San Peregrino.

Un sacerdote llamado Peregrino Laziosi (1265–1345), reconocido por su trabajo incansable para convertir a los pecadores, padeció un tumor de la tibia. De inicio una lesión limitada, fue creciendo, atravesó la piel y se infectó severamente. La infección generaba un hedor insoportable, según se refiere. Los médicos coincidieron en indicar la amputación de la pierna.

Peregrino, la noche antes de la amputación, se dedicó a orar en el templo. A la mañana siguiente, cuando vinieron los médicos a practicar la amputación, la lesión había desaparecido.

Hoy, San Peregrino, canonizado por el papa Benedicto XIII, en 1724, es el santo patrono de los enfermos de cáncer.

Milagro del cielo. Los incrédulos, carentes de fe, dudando, se preguntan si la infección fue la causa de la curación. Muchos casos de curación espontánea se refieren asociadas a infecciones.

Cuando un tumor desaparece espontáneamente, se ha propuesto denominarlo: “tumor de San Peregrino”.

Volviendo a la historia de la remisión del cáncer.

La regresión espontanea se ha observado en todos los tipos de cancer, y se ha registrado desde cientos de años. (Hoption Cann SA, et al., 2002) (2)

La remisión espontánea se ha demostrado en tumores diversos. Varía según el tipo de tumor considerado y se ha reportado con

mayor frecuencia en carcinomas renales, melanomas y neuroblastomas. Ocurriría en 1 caso entre 60 a 100.000.

Este raro fenómeno tiene gran interés para la ciencia, como modelo biológico. O debería tenerlo, cosa que no parece ocurrir.

Ver Hoption Cann SA, et al. “Spontaneous regression: a hidden treasure buried in time”. (Hoption Cann SA, et al., 2002) (2)

G.B. Challis y H.J. Stamm en una revisión de casos publicados entre 1900 y 1987 registran 741 remisiones espontáneas. Neuroblastoma, melanoma, cáncer de riñón, coriocarcinoma y tumores de vejiga son el 40% aproximadamente de las remisiones. De los 741 pacientes registrados el 60% seguía vivo al año del suceso, y el 25% a los 5 años. (Challis GB, Stam HJ, 1990) (5)

Carlos D. Minacapelli, Philip Leuszkiewicz et al., en un trabajo referido a remisiones de cánceres del aparato digestivo, refieren 390 casos comprobados. La mayoría observados en hombres, el 69%, el 30.3 % en mujeres. La edad promedio de las personas fue de 63 años. (Minacapelli C D, Leuszkiewicz P, Patel A, et al. 2022) (6)

Los mecanismos involucrados en este proceso de remisión, propuestos por los autores, analizando cada caso, incluyen: la respuesta inmunológica, la secundaria a infecciones, fenómenos isquémicos, endocrinos y algunos, infrecuentes, psicológicos. Un número alto de casos serían idiopáticos, es decir de causa indeterminable.

Hay un 2.5% de efecto abscopal, (de ab scopus, fuera del blanco), en la serie de Minacapelli et al. Abscopal se refiere a la extirpaion de un tumor, o su irradiación en una región del cuerpo, resultando en desaparición del tumor en otra zona anatómica.

Ainslie Dixon Meares (1910–1986) un psiquiatra australiano ha publicado varios casos de remisión espontánea, de algún modo psicológica, asociadas a la meditación. (Meares A., 1976) (7)

San Peregrino Laziosi, (1265-1345), Forlì, Italia.

Las infecciones y el cáncer.

Dado el tema de remisiones y Covid, que nos ocupa, este post se enfoca en las infecciones, como asociadas o causales de remisión.

Calificar de espontáneas estas remisiones se sustenta en la noción generalizada de que ambas cosas no están relacionadas. Parece cierto que se han dado muchos casos, en que a infección le sucedió remisión.

Muchos cánceres parecen originarse de infecciones crónicas, con patógenos diversos. Tales son, el carcinoma del cérvix del útero, el linfoma de Burkitt y cánceres de estómago y vejiga. Agentes causales entre otros, el virus de Epstein-Barr, los papilomavirus, la bacteria Helicobacter Pilori. La literatura abunda en ejemplos de infecciones relacionadas con el desarrollo de tumores.

En contraste, ciertas infecciones agudas han demostrado suprimir, no inducir, el crecimiento de tumores.

Investigaciones en modelos murinos han revelado que infecciones con Toxoplasma, confieren resistencia a tumores trasplantados. Se han observado efectos similares en infecciones por Listeria y Corynebacterium parvum.

En la actualidad este método se aplica en el tratamiento del cáncer de vejiga, con instilaciones intravesicales de BCG, la vacuna de la tuberculosis, el Micobacterium Bovis, atenuado.

Los mecanismos de estos efectos no han sido claramente precisados. (Rankin EB, Yu D, Jiang J, et al. 2003) (8)

El médico francés Stanislas Tanchou (1791-1850), que sirvió a Napoleón en sus guerras; durante el período 1830-40, se estableció en París para practicar medicina. Realizó una investigación considerada como el primer estudio estadístico detallado de la incidencia de muertes por cáncer. En su tratado refiere la existencia de remisiones del cáncer asociadas a infecciones. (Tanchou S., 1844) (9)

En Alemania, los médicos W. Busch y F Fehleisen observaron la regresión de tumores en pacientes con erisipela. En 1868, Busch fue el primero en inocular un paciente de cáncer con erisipela, observando la remisión del tumor.

Fehleisen repitió este tratamiento en 1882, e identificó el agente causal de la erisipela, como Streptococcus Pyogenes.

En 1875, Campbell de Morgan, cirujano en el Middlesex Hospital de Londres, reportó remisiones y regresiones de cánceres secundariamente a infecciones posoperatorias, en particular erisipelas. (Grange JM, Stanford JL, Stanford CA, 2002) (10) Ver tambien (Hoption Cann SA, van Netten JP, van Netten C., 2003) (11) (Kok-Ho H, 2012) (12)

Muchos reportes históricos de regresión de tumores, señalan la presencia concomitante de infecciones, como difteria, hepatitis, influenza, malaria, sarampión, varicela, sífilis, tuberculosis y varias infecciones piógenas. (Hoption Cann SA, van Netten JP, van Netten C., 2003) (11)

William Bradley Coley. Sus experiencias.

William Bradley Coley. (imagen tomada de Cancer Monthly)

William Coley, un cirujano del New York City Memorial Hospital, (ahora Memorial Sloan-Kettering Cancer Center), observó que algunos pacientes operados de tumores que desarrollaban erisipela, evolucionaban favorablemente. Pudo observar tambien algunas curaciones espontáneas, de tumores inoperables que ante estas infecciones sufrían regresión total.

Tenía conocimiento de referencias anecdóticas sobre el efecto beneficioso de las infecciones sobre la evolución de tumores, como las de Busch y Fehleisen. Pudo encontrar alrededor de 40 casos, en la literatura, relacionando infecciones con la remisión de tumores.

Finalmente, en un acto de arrojo, en 1891 inyectó un paciente con estreptococos y logró la curación del tumor que este padecía.

En los siguientes 40 años, inyectó más de 1000 pacientes, con productos de origen bacteriano. Inicialmente lo hacía con Streptococcus vivos.

La muerte de dos enfermos, a causa de esta infección provocada, (no existían los antibióticos), lo motivó a utilizar una mezcla de cultivos de Streptococcus Pyogenes y Serratia Marcescens, previamente inactivados.

Este preparado se conoció como “las toxinas de Coley”, (Coley's Toxins). (Hoption Cann SA, van Netten JP, van Netten, 2003) (11)

En enero de 1893 utilizó por primera vez esta variante de “toxinas de Coley”. Inyectó a un paciente de 16 años con un sarcoma abdominal inoperable. Despues de recibir dosis del preparado durante 10 semanas el paciente desarrollaba episodios febriles intensos. El tumor se fue reduciendo. Coley siguió en contacto con el paciente, que 20 años despues estaba sano. (Coley, W. B. 1893.) (13) (Coley WB., 1991) (14)

Coley ajustaba las dosis a cada paciente, empezaba con dosis bajas y las elevaba tratando de que generaran episodios febriles de 39° o más. Los mejores resultados los obtuvo cuando se inducían fiebres elevadas dos o tres veces por semana. La fiebre duraba varias horas, cediendo por la noche. Podríamos decir que Coley curaba con fiebre, de eso estaba convencido. Claramente no lograba inducir la remisión en todos los pacientes. Su método requería un seguimiento permanente en cada caso, era muy laborioso, difícil de estandardizar. (Kok-Ho H., 2012) (12)

La radioterapia estaba en sus inicios, pero en comparación parecía mucho más simple, y fue ganando preeminencia.

El padre de la inmunoterapia del cáncer.

La dedicación de Coley a este tema, hoy pensado como una forma de inmunoterapia, hizo que se lo considere hoy como el “Padre de la Inmunoterapia del Cáncer”.

Algunos investigadores en esa época observaron, que el método de Coley podía aplicarse a varios tipos de cancer, sarcomas, carcinomas y linfomas.

Un estudio comparó la sobrevida de pacientes con neoplasias diversas, y encontró que los tratados con las Toxinas de

Coley tenían una sobrevida a los cinco años del 70 al 80%. (Kok-Ho H, 2012) (12)

El desarrollo de fiebre elevada, probó ser crucial para el éxito del método. Los pacientes que, con el tratamiento; desarrollaban fiebres de 38 a 40 grados, presentaban una sobrevida a los 5 años, 3 veces superior a los que permanecían afebriles. Un fenómeno sorprendente era el efecto analgésico del tratamiento. Al administrarse las “Toxinas de Coley” se producía un alivio del dolor, casi inmediato, que permitía a los enfermos prescindir de analgésicos.

Coley fue muy cuestionado en su época, sus resultados positivos fueron puestos en duda, tachados de mentirosos o inciertos.

Sus detractores operaron fuertemente en su contra. La radioterapia y la quimioterapia avanzaban como la posible cura de la enfermedad. Entre los incrédulos, y los intereses afectados por un tratamiento barato y probablemente efectivo, el método comenzó a ser rechazado.

En 1962 la FDA resolvió que las “Coley Toxins” no eran un tratamiento aprobado y su utilización ilegal.

Imagen en un periódico de Estados Unidos en 1908.

Tomado de Coley-Nauts H, McLaren JR. Coley Toxins – the first century. Adv Exp Med Biol 1990. (15)

Sin embargo, muchas publicaciones sugieren que los resultados de Coley eran reales.

La hija de Coley, Helen Coley Nauts, (1907-2001) sin ser médica, trabajó para defender la memoria de su padre.

Hizo una tabulación de todos sus pacientes y publicó varias monografías, donde observa que, de 1000 casos, se logró la remisión completa en 500. Fundó el New York Cancer Research Institute, en 1953, siendo su directora hasta su muerte en el 2001. (Nauts HC, Fowler GA, Bogatko FH, 1953) (16) (Nauts HC., 1984) (17) (Coley-Nauts H, McLaren JR., 1990) (18)

Un estudio en 1962, demostró una respuesta positiva en 20 de 93 pacientes tratados con su método. (Johnston B, Novales ET.,1962) (19)

Un estudio retrospectivo de 1999 sugiere que el tratamiento de Coley no era inferior a los tratamientos con radioterapia y quimioterapia. Observación remarcable dado que el costo y la toxicidad del tratamiento de Coley eran mucho más favorables. (Richardson MA, Ramírez T, Russell NC, et al, 1999) (20)

Despues el olvido.

Olvidadas las experiencias de Coley, se dejó de pensar en el papel de la inmunidad en el cancer, sus efectos se consideraron irrelevantes, y el foco se centró en la radioterapia y la quimioterapia. (Hoption Cann SA, van Netten JP, van Netten C.,2003) (11)

A pesar de sus iniciales promesas, estas terapias están lejos de ser totalmente efectivas. Muchos cánceres son resistentes a las mismas.

Se ha sugerido que el factor responsable del efecto de las Toxinas de Coley, era el aumento de la expresión del factor de necrosis tumoral (TNF), interleucinas e interferones. El efecto antitumoral de TNF ha sido confirmado en modelos animales. Tambien se ha atribuido el efecto a la producción de IL12, como inductora de señales necesarias para la regresión de tumores. (Kucerova P, Cervinkova M., 2016) (21)

En un curioso cambio de enfoque, se comienza a revalorizar las intuiciones de Coley, y considerar que eran correctas. Estimular el sistema inmune puede ser efectivo en el tratamiento del cáncer.

William Bradley Coley se adelantó a su tiempo y enfrentó severas críticas. Intereses comerciales contribuyeron a su descrédito, como ocurre siempre, en esta medicina tantas veces incierta. Hoy la inmunoterapia del cancer con los aportes de la ingeniería molecular está en pleno desarrollo.

La fiebre cura.

En los comienzos del siglo XX, el premio Nobel Julius Wagner Jauregg, observó que algunos pacientes con sífilis avanzada y compromiso cerebral, mejoraban al desarrollar procesos febriles. Decidió entonces infectar enfermos de neurosifilis avanzada; (demencia paralítica), condición mortal e incurable en ese momento, con la variedad terciana de la malaria.

Terciana es un término médico que se refiere a una forma específica de malaria o paludismo, una enfermedad infecciosa transmitida por mosquitos, causada por parásitos del género Plasmodium. La terciana se asocia principalmente con las infecciones por Plasmodium vivax y Plasmodium ovale. Cada 48 horas, (terciana) desencadena episodios de fiebre muy alta.

Obtuvo notables remisiones de la enfermedad. En ese tiempo la sífilis no tenía tratamiento, y la demencia paralitica era mortal en el corto plazo. La malaria era luego tratada con quinina. Esto le valió el premio Nobel de Medicina en 1921. Hoy el tratamiento nos parece extraño, pero fue un hallazgo importante en la época.

Julius Wagner-Jauregg (1857-1940)

El interés de la fiebre como una herramienta terapéutica, se remonta a Hipócrates (540-580 AC.) quien habría dicho “dadme el poder de inducir fiebre y podré curar todas las enfermedades”.

Sydenham, en el siglo XVII (1624-1689) describe la reacción del organismo ante la fiebre “…la fiebre es un agente poderoso que la naturaleza ha dotado a los organismos para dominar las enfermedades”

Sydenham, apreciado en su tiempo como el representante más destacado de la medicina inglesa, fue apodado el “Hipócrates inglés"

El cáncer y las infecciones.

Existe evidencia de relación inversa, entre la incidencia de enfermedades infecciosas, y el riesgo de cancer y una correlación inversa entre infecciones febriles y la remisión de tumores.

H.E. Stephenson y colaboradores, reportan que una infección, o fiebre persistente, precedieron 224 casos de remisiones espontáneas. (Stephenson HE Jr., Delmez JA, et al. 1971) (22)

Hay evidencias de que las infecciones, en la niñez o en la adultez pueden otorgar protección contra las enfermedades malignas. La exposicion a las enfermedades de la niñez reducen el riesgo de padecer múltiples cánceres, entre ellos el melanoma. Adicionalmente, las infecciones febriles han demostrado aumentar la expectativa de vida de los pacientes con cáncer. (Kleef R, Jonas WB, Knogler W., et al., 2001) (23)

Entre las enfermedades de la niñez, se ha mencionado en especial, el efecto protector del sarampión. En la adultez los resfríos y la gripe parecen asociarse con menor riesgo de cancer. (Jacqueline C, Bonnefoy N. et al., 2018) (24)

Una relación inversa existiría entre el riesgo de melanoma y el número de infecciones padecidas. Habría una reducción del 40% del riesgo, para las personas con una historia de 3 o más infecciones con fiebre elevada, de 38.5° o más. (Kölmel KF, Pfahlberg A., et al.,1999) (25)

G. Mastrangelo y colaboradores, reportan una sorprendente correlación inversa entre el número de infecciones y la mortalidad por tumores en Italia, en el período 1890-1960. Por cada 2% de reducción de las infecciones habría un 2% de aumento en incidencia de tumores. (Mastrangelo G, Fadda E, Milan G., 1998) (26)

El investigador alemán Uwe Hobohm, en el British Journal of Cancer (2005), expresa: “…un importante número de remisiones espontaneas del cancer están precedidas de una infección muy febril. La hipótesis de que la fiebre tiene valor terapéutico, lo demuestran los antecedentes históricos del uso de preparados bacterianos y sus efectos sobre la inmunidad. La fiebre tiene efectos preventivos. Los estudios epidemiologicos demuestran que una historia personal de infecciones febriles reduce la posibilidad de padecer cancer”. (Hobohm U. Fever therapy revisited. Br J Cancer. 2005) (27)

Actualmente es costumbre indicar antitérmicos ante el menor aumento de la temperatura asociada a una infección. Es posible que sea una práctica errada. La fiebre cura, el organismo es sabio.

Thomas Sydenham (1624- 1689)

Y el Covid-19.

Volviendo a las remisiones y Covid-19, los casos de cancer que curaron son muy diversos, tanto la enfermedad como el estadío.

Todos recibieron tratamientos para el Covid. Las comorbilidades de los distintos casos a su vez eran diferentes. La remisión del cáncer en estos pacientes involucraría una respuesta inmune inesperada.

Los intrincados mecanismos de defensa que los humanos han desarrollado durante la evolución, se conocen solo parcialmente.

El SARS.CoV-2 parece generar en algunas personas una tormenta de citoquinas. Que ha causado la muerte de muchas, y paradójicamente, ha modificado el sistema inmune en otras, para lograr la remisión de tumores.

Ver comentarios y observaciones en (Meo C, Palma G, et al., 2023) (2), tambien en (Shin DH, Gillard A, et al., 2022) (4)

Se ha postulado que el virus SARS-CoV-2, podría tener actividad oncolitica. (Bounassar-Filho JP, Boeckler-Troncoso L., et al., 2023) (28)

De especial interés es la remisión asociada a la vacunación contra el SARS-CoV-2. ( Meo C, Palma G,et al., 2023) (2) (Sousa LG, McGrail DJ, et al., 2022) (29)

Digresión. Infecciones por Trypanosoma Cruzi.

En Rusia, N.G. Klyuyeva y G.I. Roskin, en 1940, trataron pacientes de cáncer con extractos de Trypanosoma Cruzi.

Su trabajo estaba influenciado por los de Coley. Tenían además datos de observaciones en Brasil, que afirmaban que personas con una prueba de Machado-Guerreiro positiva, afectadas de Chagas, causada por el Tripanosoma Cruzi, parecían estar protegidas del cancer. (Roskin G., 1946) (30).

Habrían obtenido remisiones en los asi tratados.

Un libro de los autores rusos se publicó en inglés en 1963. Klyuyeva NG, Roskin GI. Biotherapy of Malignant Tumours. New York: Pergamon Press (1963).

Una revisión de este libro, no muy elogiosa, fue publicada en Science en 1963, Vol. 142, 3596.

Los datos de N.G. Klyuyeva y G.I. Roskin los he leído en (Orange M, Reuter U, Hobohm U., 2016) (31)

Estos autores mencionan además otras experiencias similares, con las toxinas de Coley, en Estados Unidos y en Europa.

Copio esta parte de la publicación de Ramírez-Toloza G., Abello P., Ferreira A., de 2016, en Frontiers of Immunology, sobre los efectos antitumorales del Trypanosoma Cruzi.

“Entre 8 y 10 millones de personas en 21 países, donde es endemia, están infectados con Trypanosoma Cruzi. Solo un 30%

desarrolla la enfermedad de Chagas. El parásito ha evolucionado para resistir la respuesta inmune del huésped.

Estudios realizados en la Unión Soviética hace 80 años señalaron que T. Cruzi infecta las células tumorales con la misma

capacidad con que infecta otros tejidos. Se postula una relación de antagonismo entre la infección con T. Cruzi y el

desarrollo de cancer” …. “esta revisión se enfoca en la calreticulina de T. Cruzi, que actúa sobre C1 y regula negativamente la

cascada del complemento, favoreciendo al parásito y su persistencia, en los infectados.”

(Ramírez-Toloza G, Abello P and Ferreira A ,2016) (32)

William Coley (1862–1936) en 1892.

Referencias

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3. Meo C, Palma G, Bruzzese F, Budillon A, Napoli C, de Nigris F. Spontaneous cancer remission after COVID-19: insights from the pandemic and their relevance for cancer treatment. J Transl Med. 2023 Apr 21;21(1):273. doi: 10.1186/s12967-023-04110-w. PMID: 37085802; PMCID: PMC10119533.

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5. Challis GB, Stam HJ. The spontaneous regression of cancer. A review of cases from 1900 to 1987. Acta Oncol. 1990;29(5):545-50. doi: 10.3109/02841869009090048. PMID: 2206563.

6. Minacapelli C D, Leuszkiewicz P, Patel A, et al. 2022. The Spontaneous Regression of Primary Gastrointestinal Malignancies: An Observational Review. Cureus 14(12): e32970. DOI 10.7759/cureus.32970

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12. Coley, W. B. 1893. The treatment of malignant tumors by repeated inoculations. The American Journal of Medical Sciences 105:487–511 (el original puede leerse en la Wellcome Collection

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