Senescencia celular.

El envejecimiento.

Envejecer y las células senescentes.

La senescencia celular, implica la detención irreversible del ciclo celular.

Ciclo celular, llamamos a las etapas de crecimiento y posterior división que experimentan las células. Durante el ciclo, la célula crece, replica su ADN y se divide para formar dos células hijas, cada una con un conjunto completo de cromosomas.

Existen dos tipos de senescencia celular, la replicativa y la inducida por stress, (stress aquí es entendido como algo, cualquier estímulo, que daña a la célula)

Senescencia replicativa.

La senescencia replicativa, se hizo aparente al encontrarse el “límite de Hayflick”. Fue descripto por primera vez por Leonard Hayflick y Paul Moorhead en 1961. Ellos demostraron que los cultivos de fibroblastos, perdían la capacidad de dividirse despues de un cierto número de divisiones. (Hayflick L, Moorhead PS. 1961) (1)

Muchas de estas células seguían vivas, pero inactivas. A esta condición se denominó “senescencia replicativa”.

Hizo que se abandonara la idea de que las células vivas en cultivo eran inmortales. Opinión venía de las ideas y experimentos de Alexis Carrel. (Carrel, 1912) (2)

Los telómeros.

En cada división celular se pierden partes del telómero. Se alcanza el límite de Hayflick, y se detiene el ciclo, la célula sigue viva, pero quiescente. El acortamiento de los telómeros es la marca de la senescencia replicativa.

Los telómeros: (del griego τέλος [telos], «final», y μέρος [meros], «parte») son los extremos de los cromosomas. Son regiones de ADN, cuya función principal es la estabilidad estructural de los cromosomas, la división celular y el tiempo de vida de las estirpes celulares. Protegen al cromosoma, impiden su destrucción o su fusión con otros cromosomas.

A principios de la década de 1970, el teórico ruso Alexei Olovnikov reconoció por primera vez, que los cromosomas no podían replicar completamente sus extremos. Olovnikov sugirió que secuencias de ADN del telómero, se pierden cada vez que una célula se replica hasta que la pérdida alcanza un nivel crítico y termina la división celular.

Los científicos Elizabeth H. Blackburn, Carol W. Greider y Jack W. Szostak recibieron el Premio Nobel de Medicina en 2009, por la descripción molecular de los telómeros y el descubrimiento de la telomerasa, enzima central de la maquinaria celular para la síntesis del telómero. (Wikipedia, 1-07-25)

No todas las células que no se dividen son senescentes, las neuronas y algunas células renales no lo hacen y funcionan normalmente.

Las células se dividen entre 50 y 70 veces antes de morir. Con cada división los telomeros, en los extremos de los cromosomas se van acortando. De Wikimedia Commons.

Senescencia por otras causas.

Ante estímulos nocivos, las células tienen tres posibles respuestas: reparación, muerte, o senescencia.

La senescencia es entonces uno de los posibles destinos de las células del organismo, cuando sufren un daño. En todas las etapas de la vida puede ocurrir senescencia celular, durante la embriogénesis y en la reparación de heridas. Mecanismo controlado y beneficioso en determinados momentos.

Es en muchos casos, una respuesta protectora. Si la célula está dañada, al no reproducirse no puede transmitir ese daño. Se previene, de ese modo, la proliferación de células potencialmente cancerígenas. (Sager, 1991) (3)

Factores que conducen a la senescencia. Tomado de: Kuehnemann C, Wiley CD. Senescent cells at the crossroads of aging, disease, and tissue homeostasis. Aging Cell. 2024. (6)

Como contrapartida, su acumulación con el tiempo, contribuye al envejecimiento y a enfermedades relacionadas con la edad, debido a la secreción de moléculas proinflamatorias, ya que tienen un fenotipo secretor asociado a la senescencia, o Senenscence Associated Phenotype, SASP. (Franceschi C, Campisi J., 2014) (4)

El fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP, por sus siglas en inglés) es un conjunto de moléculas, incluyendo citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento y proteasas, que son secretadas por células senescentes. Incluye citoquinas proinflamatorias como IL-6, IL-1β, quimioquinas, como CXCL8/IL-8, factores de crecimiento como TGF-β, VEGF, metaloproteinasas de matriz MMPs, y otras proteínas. Estas moléculas se comunican a su microambiente, influyendo en procesos biológicos locales y sistémicos. El SASP juega un papel complejo en la senescencia, con efectos a veces beneficiosos (embriogénesis, curación de heridas) y otras perjudiciales para el organismo.

Podemos afirmar que la senescencia celular tiene un papel importante en la homeostasis. Beneficia la sobrevida en la edad temprana y contribuye al deterioro del organismo en la adultez. Sería un ejemplo de la llamada pleiotropía antagonística, una hipótesis, que afirma que algunos procesos beneficiosos en la juventud se transforman en dañinos en la vejez. (Esterly AT, Zapata HJ., 2024) (5)

La “pleiotropía antagonística” es un término de la biología evolucionista que propone que ciertos genes pueden tener un efecto diferente en distintas etapas de la vida, siendo beneficiosos en etapas pre-reproductiva y reproductiva, y dañinos en la edad adulta, cuando ya no ejerce su acción el filtro de la selección natural.

Funciones del SASP.

En lesiones agudas, el SASP coordina la respuesta inmune y la regeneración. Por ejemplo, en heridas cutáneas, las citoquinas y quimioquinas del SASP reclutan macrófagos y neutrófilos para limpiar desechos, mientras que los factores de crecimiento estimulan la proliferación de fibroblastos y queratinocitos para cerrar la herida. Las metaloproteinasas (MMPs), ayudan a remodelar la matriz extracelular, evitando una fibrosis excesiva.

Durante la embriogénesis, el SASP regula la formación de estructuras anatómicas. Secretan factores que inducen apoptosis controlada, y remodelación tisular, asegurando el desarrollo correcto de los órganos. Estas células, son luego eliminadas por el sistema inmune despues de cumplir sus funciones.

Exceptuadas estas situaciones, embriogénesis, reparación de heridas, el SASP contribuye al envejecimiento. las sustancias que produce son proinflamatorias, agentes del proceso llamado inflammaging, (inflamación envejecedora) (Franceschi & Campisi, 2014) (4)

En resumen, el SASP es un mecanismo versátil, que media los efectos de las células senescentes, con roles esenciales en la reparación tisular y el desarrollo embrionario. Pero con consecuencias negativas, participando en el envejecimiento y en las enfermedades crónicas. Su manipulación terapéutica, es un campo prometedor para mejorar la salud y la longevidad.

El efecto zombie.

Paradójicamente, descripto como mecanismo para proteger del cáncer, en algunas circunstancias promueve el crecimiento y la capacidad de invasión de los tumores.

La senescencia es contagiosa, Induce la senescencia en las células vecinas. (Kuehnemann C, Wiley CD. 2021) (6)

Múltiples estudios demuestran que la senescencia celular es parte del desarrollo de la diabetes tipo 2, de la osteoporosis, de la artrosis, de la fibrosis pulmonar, las enfermedades cardiovasculares, el cáncer y las demencias. (T. 2017) (7) (Kaur J, Farr JN. 2020) (8)

La diabetes y las células senescentes están interconectadas, las células senescentes promueven el síndrome metabólico y la diabetes, los cuales a su vez generan senescencia celular.

Es causa tambien, de la pérdida de masa muscular y la fragilidad del anciano. (Kirkland J., Tchkonia, T. ,2017) (7) (Kirichenko TV, Markina YV., et al., 2025) (9) (Lewis-McDougall FC, Ruchaya PJ, et al., 2019) (10)

La beta-galactosidasa, es un biomarcador de senescencia celular, ya que su actividad aumenta en células envejecidas. Al detectarla, se pudo demostrar el progresivo aumento de células senescentes con el avance de la edad.

Progerias.

La progeria es una enfermedad genética extremadamente rara que acelera el envejecimiento en niños, entre su primer y segundo año de vida. La padece uno de cada 20 millones de recién nacidos. La progeria daña órganos y tejidos: hueso, músculos, piel, tejido subcutáneo y vasos. Los niños presentan estatura baja, cráneo de gran tamaño, alopecia, piel seca y arrugada, ausencia de grasa subcutánea y rigidez articular. El pronóstico de vida alcanza un promedio de trece años. No existe tratamiento. (Wikipedia)

Las variantes de la progeria incluyen principalmente la Progeria Infantil (Síndrome de Hutchinson-Gilford o HGPS), que es la forma clásica, y la Progeria del Adulto, siendo el Síndrome de Werner el ejemplo más conocido de esta última. Otras afecciones progeroides son el Síndrome de Cockayne y el Síndrome de Mulvihill-Smith, que se caracterizan por rasgos de envejecimiento prematuro junto con otras anomalías.

La senescencia se asocia con las progerias. La progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS), se caracteriza por un envejecimiento prematuro que comienza en la infancia. La HGPS es causada por una mutación en el gen LMNA, que produce una proteína defectuosa llamada progerina. La progerina provoca daños en el ADN y disfunción nuclear, lo que induce un estado de senescencia celular prematura. En tejidos de pacientes con HGPS, se observa una acumulación significativa de estas células, especialmente en tejidos como la piel y el sistema vascular.

Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome. Una niña de diez años. A la derecha arriba, un núcleo celular sano. Abajo uno en la progeria. De Wikimedia Commons.

Dado el papel de las células senescentes en la progeria de Hutchinson, las terapias dirigidas a eliminar estas células (senolíticos), o a modular el SASP (senomórficos), están siendo investigadas.

Estudios preclínicos han mostrado que la eliminación de células senescentes en modelos animales de HGPS puede mejorar la función tisular y prolongar la esperanza de vida. (Kirkland JL, Tchkonia T., 2020) (11)

La senescencia no es un fenómeno limitado a los mamíferos. Se manifiesta en todo el reino animal, organismos vertebrados e invertebrados. Se ha detectado en pájaros, anfibios, peces e invertebrados como la mosca de la fruta, Drosophila Melanogaster. El mecanismo de la senescencia se considera fundamental en aquellos animales que pueden regenerar un miembro perdido, como las salamandras o las hidras.

La senescencia vegetal o senescencia foliar es el proceso de envejecimiento biológico que experimentan las plantas y sus órganos vegetativos, las hojas. Es un proceso degenerativo programado genéticamente en el que se producen cambios en la estructura celular, el metabolismo y la expresión génica, los cuales conducen irreversiblemente a la degradación y muerte de la hoja. (Wikipedia).

La senescencia foliar, ocasiona los característicos colores otoñales de las hojas, en los árboles caducifolios.

Sumando células senescentes.

Las células senescentes aparecen en cualquier momento en la vida de los vertebrados, aun en el blastocisto humano. Pero comienzan a acumularse en los tejidos a medida que avanzamos en edad.

Células senescentes aumentan drásticamente en la piel entre los 60 y 80 años. Lo mismo ocurre en el tejido adiposo. El avance de las enfermedades se asocia con la acumulación de células senescentes.

Asi ocurre en el tejido adiposo en la diabetes y la obesidad. En el hipocampo y la corteza cerebral en el Alzheimer. En la substancia nigra en el Parkinson. En el hueso y la medula ósea en la osteoporosis. En el pulmón en la fibrosis pulmonar idiopática, en el hígado en la cirrosis. En la retina en la maculopatía. En el corazón y las arterias en la enfermedad cardiovascular. Y en muchas otras condiciones. (Kirkland JL, Tchkonia T.., 2017) (7) (Kaur J, Farr JN. 2020) (8) (Lewis-McDougall FC, Ruchaya PJ, et al., 2019) (10)

Según describen James Kirkland et al., (Kirkland JL, Tchkonia T. 2020) (11), el trasplante de células senescentes a ratones, en su mediana edad, determina la rápida aparición de deterioro y pronta mortalidad. Se genera un proceso de envejecimiento acelerado.

Una publicación reciente de Steven Cummings y Li-Yung Lui, evaluó 35 biomarcadores de senescencia en más de 1500 personas de 70 a 79 años, en el estudio de cohorte Health ABC. Seguidos a lo largo de 11 años, la presencia de estos biomarcadores se asocia a un aumento del riesgo de mortalidad por todas las causas, enfermedad coronaria, ACV, demencia, fragilidad e insuficiencia cardíaca. Señalan aquellas personas que se podrían beneficiar con tratamiento senolítico. (Cummings, Steven & Lui, Li-Yung, et al., 2024) (12)

Por el contrario, en seres humanos centenarios, ese grupo limitado, los marcadores de células senescentes son menos abundantes. Lo mismo ocurre en quienes practican la restricción calórica.

La senescencia y las enfermedades en las que participa. Tomado de: Kuehnemann C, Wiley CD. Senescent cells at the crossroads of aging, disease, and tissue homeostasis. Aging Cell. 2024. (6)

Implicaciones terapéuticas.

Dado su papel dual, el SASP es un objetivo clave en la investigación del envejecimiento y enfermedades asociadas. Estrategias que podrían ser geroprotectoras, basadas en sustancias citotóxicas para las células senescentes. Otras que modifican el fenotipo secretor de las mismas.

Se estudian así:

Senolíticos: fármacos que eliminan selectivamente células senescentes, reduciendo la carga inflamatoria del SASP.

Senomoduladores o senomórficos: moléculas que inhiben componentes específicos del SASP (como IL-6 o NF-κB) sin eliminar las células senescentes.

En modelos murinos el suministro de senolíticos, con disminucion de la población de células senescentes ha demostrado retardar el comienzo de enfermedades asociadas al envejecer y prolongar la vida de estos animales.

Senolíticos.

Los SCAPs, (Senescent Cell Anti-apoptotic Pathways), son mecanismos celulares que utilizan las células senescentes, asi evaden la muerte programada y se vuelven resistentes.

Los senolíticos son drogas que selectivamente operan sobre esos mecanismos. Los flavonoides, juegan un gran papel entre los senoliticos. Abundan en frutas y verduras.

Los primeros representantes estudiados son el dasatinib, (que es un quioterápico), la quercetina y el fisetin, estos ultimos flavonoides. Se han utilizado en estudios preclínicos y en algunos ensayos clínicos. Han demostrado seguridad y eficacia. Son eficaces en una variedad de células senescentes. En modelos animales el tratamiento con dasatinib y quercetina resulta en una disminucion significativa del marcador de senescencia beta galactosidasa, y la expresión de los inhibidores del ciclo celular p16 y p21.

La quercetina es un flavonol que se encuentra presente tanto en frutas como en verduras, en especial en la cebolla. Es el flavonoide más abundante y habitual en la dieta humana. Forma parte de un grupo de otros flavonoides, como la naringenina o la rutina. Algunas clases de cebolla, como la morada, contienen tanta quercetina que el compuesto representa el 10% de su peso seco. Otros alimentos con niveles elevados de quercetina son las manzanas, las uvas, el brócoli o el té.

Fisetin. Es un flavonoide que se encuentra en diversos vegetales, frutas y verduras, manzanas, frutillas, uvas, cebollas. Tendría efectos positivos en varios padecimientos humanos, como anti carcinógeno, antiinflamatorio, neurotrópico y senolítico.

Dasatinib. Es un inhibidor de la tirosina quinasa aprobado para el uso en pacientes con diagnóstico de leucemia mieloide crónica (LMC) como alternativa del imatinib, y en la leucemia linfoblástica aguda. Ha demostrado ser prometedor como senolítico, es decir, como agente que elimina células senescentes. Es una droga potente y con efectos secundarios que pueden ser graves. Provoca inmunosupresión, debe ser usado con precaución.

Un estudio piloto en pacientes con enfermedad renal de origen diabético observó que la administración de dasatinib y quercetina durante 3 días resultó en la reducción de los niveles circulantes de sustancias producidas por el SASP. Y la actividad de beta-galactosidasa, y de las proteínas p16 y p21, en la piel y el tejido adiposo. (Kirichenko TV, Markina YV, et al., 2025) (10)

En fibrosis pulmonar idiopática se han obtenido resultados alentadores. (Justice JN, Nambiar AM, et al., 2019) (14)

Fisetin, es otra sustancia natural que ejerce efectos senolíticos al actuar sobre los mecanismos anti apoptóticos de las células senescentes. De numerosos polifenoles estudiado en modelos murinos y en fibroblastos humanos en cultivo, demostró ser el más activo en términos de disminuir las células productoras de beta-galactosidasa, activación del SCAP, expresión de p16 y p21 y producción de SASP. (Tavenier J, Nehlin JO, et al 2024) (15)

Actualmente se estudia el fisetin en pacientes con enfermedades asociadas a la vejez, como la osteoartritis, la diabetes tipo 2, la enfermedad renal crónica y el asi llamado Covid 19 persistente. (von Kobbe C 2019) (16) (Suda M, Tchkonia T, Kirkland JL, et al.,2025) (17) (Wang X, Fukumoto T, Noma KI., 2024) (18)

Flavonoides. Muchos senoliticos y senomorficos son flavonoides.

Imagen de un artículo de Shyam Sunder Rabidas, et al. Wikimedia Commons. (Rabidas SS, Prakash C, Tyagi J, et al 2023) (21)

Senomórficos.

Son sustancias que inhiben la producción de SASP por diversas vías de señalamiento. No eliminan las células senescentes.

La Rapamicina, sustancia con efectos inmunosupresores, un macrólido, ha demostrado disminuir la senescencia celular y la producción del SASP, en modelos de cultivos celulares y en algunos modelos animales.

La Metformina es un agente senomórfico pleiotrópico que afecta varias vías de señalamiento.

Ha demostrado eficacia en la disminucion de componentes del SASP, la disfunción mitocondrial, el acortamiento de los telomeros y cambios epigenéticos asociados al envejecimiento. En ensayos clínicos la metformina reduce la progresión de varias enfermedades crónicas. (Turgut Ş, Atasever E., et al., 2025) (19)

Otras sustancias que poseen efectos antioxidantes, antiinflamatorios y anticitocinas, de origen vegetal, pueden ser consideradas como senoterapeuticas. Entre ellas el resveratrol y otros polifenoles como el kaempferol, apigenina, genisteína y otros. Tendrían efectos senomórficos, por la supresión del stress oxidativo, la activación de SIRT 1 y la estimulación de la autofagia. Se les atribuyen efectos senomórficos a las estatinas. (Kirkland JL, Tchkonia T. 2020) (11)

Dasatinib. Wikimedia Commons.

Conclusiones.

Las células convertidas en zombies que albergamos en número creciente, acechan en todos los rincones de nuestro organismo. Contribuyen a acelerar el envejecimiento. Se busca la forma de disminuirlas o inactivarlas.

En la actualidad varios ensayos clínicos de senolíticos están en marcha. Incluyen estudios en Fase I y II, de quercetina y dasatinib. Se estudian en osteoporosis, en pacientes con trasplante de medula ósea que desarrollan un síndrome de envejecimiento precoz. Tambien en enfermedad renal crónica, en diabéticos, en osteoartrosis, Parkinson y Alzheimer. (Saliev T, Singh PB.,2024) (20)

Dado que la senescencia celular tiene funciones necesarias, en el desarrollo embrionario y en la curación de heridas, el tratamiento con senolíticos y senomórficos es necesariamente complejo. Requiere de acciones cuidadosamente implementadas, cuyos efectos sean positivos. Mayores estudios y conocimientos son necesarios para optimizar estas decisiones.

Entretanto el consumo de frutas y verduras encuentra otro motivo saludable. Asi como los suplementos nutricionales con flavonoides, probablemente beneficiosos.

Modelo de la molécula del fisetin, compuesto de la familia de los flavonoles. Wikimedia Commons.

Referencias.

1.

1. Carrel, A. (1912). On the permanent life of tissues outside of the organism. The Journal of Experimental Medicine, May 1;15(5):516-28. doi: 10.1084/jem.15.5.516. PMID: 19867545; PMCID: PMC2124948.

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