Metformina y cancer.

Metformina.

Su papel en el cáncer.

Sesenta años después de que se la comenzara a utilizar en el tratamiento de la diabetes, asistimos a un

renacimiento del potencial anticáncer de la metformina. Y digo renacimiento, porque esta característica de la

metformina, fue señalada en 1970, por el investigador ruso Vladimir Dilman.

Dilman y sus colaboradores del N.N. Petrov Institute of Oncology (San Petersburgo, Rusia) iniciaron estudios en

animales, observando efectos significativos de fenformina y buformina sobre los tumores. Posteriormente iniciaron

tratamiento en pacientes con cáncer, agregando fenformina, (fenformina y buformina tienen acciones similares a la

metformina), a su tratamiento con cirugía, radioterapia y o quimioterapia, según los casos.

Denominaron “rehabilitación metabólica”, a un protocolo para pacientes con cáncer de mama, colon y otros. Incluía

consejos sobre alimentación, estilo de vida y el agregado de fenformina. Este tratamiento mejoró la sobrevida y

redujo la recidiva de los tumores. (5.7).

Instituto Oncológico N.N. Petrov, (San Petersburgo).

Profesor Vladimir Dilman (1925-1994).

Cáncer y diabetes del adulto.

En el año 1934, Marble, señaló por primera vez la relación entre diabetes y cáncer (6). En los últimos 20 años un

número creciente de estudios han demostrado que el cáncer es más frecuente en los diabéticos. Asimismo que los

pacientes diabéticos responden menos a la quimioterapia y tienen riesgo aumentado de mortalidad (8. 9.10).

Se ha demostrado que niveles altos de insulina circulante como ocurre en pacientes con diabetes tipo 2, se asocian

con mala evolución del cáncer, recurrencia y muerte.

También que niveles altos de insulina, aun dentro del rango de la normalidad, los cercanos al máximo normal, se

asocian con mala evolución. (11).

Los niveles altos de insulina, o péptido C, que mide indirectamente la producción de insulina, se asocian con la

reaparición y la muerte, en el cáncer de mama y el de próstata.

Goodwin et al. 2002, demostraron que, en mujeres con niveles altos de insulina, y cáncer de mama, se duplica el

riesgo de metástasis y se triplica la mortalidad. (11).

Agregando Metformina.

Un estudio realizado en Escocia, fue el primero en señalar que la metformina reduce el riesgo de cáncer, en la

diabetes tipo 2. (12).

Estudios epidemiológicos muestran que, la incidencia de tumores y la mortalidad, se reducen en los pacientes

diabéticos tratados con metformina, si se los compara con los que son tratados con otras drogas, o con insulina.

(14.15)

Se han reportado efectos antitumorales en cáncer de mama (15), colorrectales, hígado y páncreas. (16).

Landman et al., 2010, demostraron que la metformina se asocia con una disminución de la mortalidad por cáncer

y que el efecto es dosis dependiente. (18).

Gandini, et al., 2014, concluyen que la metformina reduce la incidencia de cáncer en un 31% y la mortalidad en un

34%, en pacientes diabéticos. (13).

Otra publicación indica que la metformina tiene beneficios como agente adyuvante, en el tratamiento del cáncer

colorrectal y prostático, en particular en pacientes tratados con radioterapia. (14)

Un estudio prospectivo que incluyó más de 800.000 personas, demostró que la metformina reduce la incidencia de

diversos cánceres del aparato digestivo, en diabéticos tratados con esta droga. Se observó este resultado para

cáncer colorrectal, pancreático y hepático. (16)

Por lo tanto, los pacientes que reciben metformina para tratar la diabetes tipo 2, tienen un riesgo menor de cáncer

y menor mortalidad. Este hallazgo emerge consistentemente, de estudios de observación y randomizados.

Mecanismos de acción de la metformina.

Se proponen diversos mecanismos para explicar este efecto de la metformina. Incluyen la reducción de la

insulinemia y la glucemia, la activación de la apoptosis de las células neoplásicas, y la activación del camino

metabólico, LKB1/AMPK/mTOR. (37)

Este último mecanismo implica la inhibición del “objetivo mamífero de la Rapamicina (mTORC1)” (mammalian

target of rapamycin).

La activación de la AMPK constituye una vía de inhibición de mTORC1. Normalmente, mTOR es un controlador

central del metabolismo y de las señales de crecimiento celular. Despliega una cascada de señalización que induce

anabolismo, síntesis proteica, crecimiento, supervivencia, proliferación celular e inhibición de la autofagia. (37.41)

La metformina bloquea dicha actividad y provoca que mTOR no responda a las señales provenientes de los factores

de crecimiento y de los nutrientes. Esto tiene un efecto en la reducción del tumor y de su vasculatura, así como en

la prevención de la malignización. (17.18. 41)

La metformina, mediante la activación de la AMPK, promueve todas las acciones anticancerígenas de esta, y

revierte los mecanismos que la célula cancerosa implementa para bloquear la actividad AMPK. (37)

También se ha evidenciado que inhibe la actividad mTOR por vías independientes del AMPK, mediante la

disminución de IGF-1, (Insulin growth factor 1), del receptor de la insulina y de la AKT.

AKT1 está implicada como principal factor de muchos tipos de cáncer. Por esta vía la biguanida también reduce la

insulina y el IGF-1, y refuerza el efecto antitumoral. (37)

Metformina en el tratamiento del cáncer en personas no diabéticas.

Efectos en cáncer de mama.

Hadad et al., 2011, realizaron un estudio randomizado, examinando los efectos de metformina preoperatoria, en

pacientes con cáncer de mama sometidas a cirugía.

Se les administraron dos dosis diarias de metformina de 1000mg. durante 15 días antes de la cirugía.

Al comparar con la biopsia previa, el examen del tejido tumoral extirpado, mostró al microscopio, una reducción de

la presencia de Ki-67, (marcador de proliferación de células malignas), y un cambio en la expresión de genes

vinculados al tumor. (22)

En otro de estos estudios, 47 mujeres con cáncer de mama recibieron metformina previamente a la cirugía, se

observó una significativa reducción de la presencia de Ki-67 así como reducida expresión de p53, BRCA1 y factor

de necrosis tumoral, signos de menor malignidad futura probable. (23)

Sadighi et al., 2016, randomizaron pacientes no diabéticas para recibir metformina o placebo antes de la cirugía, el

resultado fue similar, reducción de Ki-67 y efecto antiproliferativo de metformina (24).

Alimova I. et al., 2009, hacen una extensa evaluación in vitro, de metformina y diversas líneas celulares de cáncer

de mama, demostrando la efectividad de esta droga al impedir el crecimiento de estas células. (40)

Wahdan-Al Aswad et al., 2018, observan efectos significativos de metformina en cáncer de mama triple negativo,

en un estudio in vitro.

Los autores concluyen “La metformina tiene efectos sobre múltiples aspectos del metabolismo, asociados con el

cáncer de mama, y más específicamente con el cáncer de mama triple negativo. En esta publicación demostramos

que la metformina reduce la expresión de los transportadores claves de glucosa, en el cáncer triple negativo.” (20)

Células madre tumorales.

Se ha demostrado que la metformina destruye selectivamente las células madre tumorales, en cáncer de mama.

(26). Aun con los mejores tratamientos para el tumor primario, el cáncer puede reaparecer después de tiempo. En

esos casos algunas células malignas permanecen inactivas, evadiendo los tratamientos.

Hoy se sabe que esta población de células madre tumorales, que permanecen quiescentes, pueden activarse con el

tiempo. La mayoría de las drogas son inefectivas contra estas células. La metformina y especialmente la

fenformina, inhiben la proliferación de estas células, in vitro e in vivo. (26.36 40)

Otros tumores.

Pacientes no diabéticos, con lesiones premalignas de colon, evaluadas por colonoscopia, tratados con metformina,

revirtieron las lesiones. Con solo 250 mg. de metformina por día, durante un mes.

Es una dosis baja, pero la metformina se concentra en el intestino. (Paleari L. et al., Gastroenterology 2018;

154:1543–1554). Ver además. (25).

El tratamiento con metformina, previo a la cirugía radical de cáncer de próstata, tuvo efectos prometedores

metabólicos y en cuanto a la proliferación celular y en los marcadores tumorales. (34)

Se ha publicado que puede “sensibilizar” el cáncer resistente al tratamiento. (35). La resistencia a múltiples drogas

es un efecto predecible y terminal en el tratamiento del cáncer.

Se ha sugerido que la metformina en concentraciones bajas reduce la expresión de marcadores de resistencia y

sensibiliza las células a la quimioterapia in vitro e in vivo.

Recientemente se han descrito mecanismos inmunomoduladores, que aumentan las defensas, por acción de la

metformina (31.32).

Transición epitelio mesenquimal.

Es un proceso por el cual las células epiteliales pierden su polaridad y adhesión a otras células y desarrollan

capacidad migratoria e invasiva, volviéndose células mesenquimales. (43) Esta transición interviene en la

propagación del cáncer. La metformina podría impedir este cambio. (44. 45)

Metformina como adyuvante. Protección de efectos colaterales.

(Los fármacos adyuvantes son aquellos que complementan la acción del fármaco principal.)

Un aspecto de gran importancia, es la creciente evidencia de un aumento de la sensibilidad a la quimioterapia, en

células malignas tratadas con metformina. Drogas como cisplatino, carboplatino, doxorubicina y paclitaxel, en

experimentos con líneas celulares de cáncer de mama, endometrio y ovario, son más efectivas con el agregado de

metformina.

Esto sugiere a la metformina, como sustancia adyuvante, junto con estas drogas, en el tratamiento del cáncer.

(27.28)

Se sugiere además que protege de los efectos colaterales de la quimioterapia, como la ototoxicidad del cisplatino y

la toxicidad cardiaca de la doxorrubicina. (29.30).

Derivados de la guanidina, origen de todos estos compuestos.Tomado de Front. Oncol.,

13 March 2019.

Consideraciones finales.

La metformina exhibe actividad preventiva y terapéutica sobre el cáncer. La mayoría de los estudios se refieren a

pacientes diabéticos, en ellos hay clara evidencia de su rol protector.

Estudios preclínicos en modelos animales e in-vitro son significativos. Merece una evaluación profunda de su

potencial, como agente único o asociado a otras drogas. Su mecanismo de acción es conocido en varios aspectos.

Es probable que la pleiotropía de esta sustancia, augure nuevas sorpresas. No es una cura para el cáncer, pero

juega un importante papel en su prevención y tratamiento.

El proceso celular que lleva a la inhibición del componente m-TOR, (LKB1/AMPK/mTOR) parece ser fundamental

(41). Asimismo la disminución de la insulina y glucemia circulantes. Numerosos ensayos clínicos están en curso

para confirmar el potencial de la metformina.

A pesar de la abundante literatura que ofrece datos valiosos, el tema de sus efectos anti-cáncer, sigue estando

sujeto a controversia.

Por lo tanto, para concluir este apartado, voy a transcribir el resumen de una publicación de Vladimir Anisimov, del

NN Petrov Institute of Oncology, en San Petersburgo, Rusia.

Es largo pero merece ser leído. Se llama “Metformin for cancer and aging prevention: is it a time to make the long

story short” (2015).

(La metformina para el cáncer y el envejecimiento: es tiempo de hacer corta esta larga historia.) (33). Como

decimos aquí: “hagamosla corta”.

“Durante la última década hay una explosión de interés en el agente antidiabético metformina.

El análisis de los datos disponibles, demuestra que el efecto preventivo del cáncer de la metformina, junto con las

otras biguanidas, fenformina y buformina, ha sido estudiado en relación a la incidencia de tumores en 17 órganos,

21 especies de ratones, 4 de ratas, y en una de hamsters.

Animales con la misma genética, con genética diversa, transgénicos y mutantes.

Tumores espontáneos o inducidos por carcinógenos, (16 clases de carcinógenos). Inducidos por radiación, por

virus o por modificación genética que predispone al cáncer. O por una dieta alta en grasas.

Usando protocolos de carcinogénesis de una o dos etapas. Cinco vías de administración de la metformina, vía oral,

intraperitoneal, subcutánea, en el agua o en la dieta, en diversas dosis y formas de tratamiento.

En la mayoría de los estudios, el 86%, el tratamiento con biguanidas inhibió la carcinogénesis. En el 14% de los

casos no se observó el efecto inhibitorio. Se concluye que existe suficiente evidencia experimental del efecto

anticarcinogénico de las biguanidas.” (38)

Anisimov termina su artículo con una referencia a un investigador del tema, Navdeep Chandel.

"En una entrevista le preguntan a Chandel: Debido al interés en los efectos anticáncer de la metformina ha habido

varios ensayos clínicos, pero han sido no concluyentes, o tal vez deberíamos decir inconsistentes. No queda claro

si realmente funciona. ¿Por qué..?.”

Chandel contesta: “Michael Pollak lo expresa así: el problema con la metformina es que es barata, ampliamente

disponible, muy segura y cualquiera la puede utilizar”.(39)

Anisimov agrega: “es difícil decirlo mejor”

Galega Officinalis. Origen de la metformina.

Referencias.

1. Zi, F., Zi, H., Li, Y., He, J., Shi, Q., Cai, Z. (2018). Metformin and cancer: An existing drug for cancer prevention and therapy (Review). Oncology Letters, 15, 683-690.

2. Chae YK, Arya A, Malecek MK, et al. Repurposing metformin for cancer treatment: current clinical studies. Oncotarget. 2016; 7(26):40767–40780.

3. Morales, D, Morris A., Metformin in Cancer Treatment and Prevention. Annual Review of Medicine, 2015; 66:1, 17-29.

4. Safe, S. et al. (2018) Metformin-induced anticancer activities: recent insights. Biol. Chem. 399, 321–335

5. Bernstein LM. Metformin, insulin, breast cancer and more…Future Oncol 2009; 5:309-12

6. Marble A: Diabetes and cancer. (1934). N Engl J Med 211: 339 349

7. Bernstein LM. New developments of metformin in the clinical cancer area. Oncotarget.2018; 9(96):36820–36821.

8. Meyerhardt JA, Catalano PJ, Haller DG, Mayer RJ, Macdonald JS, Benson AB III and Fuchs CS: Impact of diabetes mellitus on outcomes in patients with colon cancer. J Clin Oncol 21: 433‑440, 2003.

9. Coughlin SS, Calle EE, Teras LR, Petrelli J and Thun MJ: Diabetes mellitus as a predictor of cancer mortality in a large cohort of US adults. Am J Epidemiol 159: 1160‑1167, 2004.

10. Pandey A, Forte V, Abdallah M, Alickaj A, Mahmud S, Asad S and McFarlane SI: Diabetes mellitus and the risk of cancer. Minerva Endocrinol 36: 187‑209, 2011.

11. Goodwin PJ, Ennis M, Pritchard KI, Trudeau ME, Koo J, Madarnas Y, Hartwick W, Hoffman B & Hood N., (2002) Fasting insulin and outcome in early-stage breast cancer: results of a prospective cohort study. Journal of Clinical Oncology 20 42–51.

12. Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ. (2005); 330(7503):1304–1305.

13. Gandini, S., Puntoni, M., Heckman-Stoddard, B.M., Dunn, B.K., Ford, L., De-Censi, A., and Szabo, E. (2014). Metformin and cancer risk and mortality: A systematic review and meta-analysis taking into account biases and confounders. Cancer Prev. Res. (Phila). 7, 867–885.

14. Currie CJ, Poole CD, Jenkins‑Jones S, Gale EA, Johnson JA and Morgan CL: Mortality after incident cancer in people with and without type 2 diabetes: Impact of metformin on survival. Diabetes Care 35: 299‑304, 2012.

15. Coyle C, Cafferty FH, Vale C, Langley RE. Metformin as an adjuvant treatment for cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Oncol. 2016; 27(12):2184–2195.

16. Lee MS, Hsu CC, Wahlqvist ML, Tsai HN, Chang YH and Huang YC: Type 2 diabetes increases and metformin reduces total, colorectal, liver and pancreatic cancer incidences in Taiwanese: A representative population prospective cohort study of 800,000 individuals. BMC Cancer 11: 20, 2011.

17. Zakikhani M., Dowling R., Fantus I. G., Sonenberg N. & Pollak M., Metformin Is an AMP Kinase-Dependent Growth Inhibitor for Breast Cancer Cells. Cancer Res.2006; 66(21), 10269–10273

18. Hart T, Dider S, Han W, Xu H, Zhao Z, Xie L. Toward Repurposing Metformin as a Precision Anti-Cancer Therapy Using Structural Systems Pharmacology. Sci Rep. 2016; 6:20441.

19. Wahdan-Alaswad RS, Cochrane DR, Spoelstra NS, et al. Metformin-induced killing of triple-negative breast cancer cells is mediated by reduction in fatty acid synthase via miRNA-193b. Horm Cancer. 2014; 5(6):374–389.

20. Wahdan-Alaswad RS, Edgerton SM, Salem HS, Thor AD. Metformin Targets Glucose Metabolism in Triple Negative Breast Cancer. J Oncol Transl Res. 2018; 4(1):129.

21. Landman GW, Kleefstra N, van Hateren KJ, Groenier KH, Gans RO, Bilo HJ. Metformin associated with lower cancer mortality in type 2 diabetes: ZODIAC-16. Diabetes Care. 2010; 33(2):322–326.

22. Hadad S, Iwamoto T, Jordan L, et al. 2011. Evidence for biological effects of metformin in operable breast cancer: a pre-operative, window-of-opportunity, randomized trial. Breast Cancer Res. Treat. 128:783–94

23. Niraula S, Dowling RJ, Ennis M, et al. 2012. Metformin in early breast cancer: a prospective window of opportunity neoadjuvant study. Breast Cancer Res. Treat. 135:821–30

24. S.Sadighi, M.Saberian, M.Nagafi, I.Jahanzad, R.Omranipoor,B.Behrouzi, Metformin anti-proliferative effect on a cohort of non-diabetic breast cancer patients, Annals of Oncology, Volume 27, Issue suppl_6, 1 October 2016.

25. Hosono K, Endo H, Takahashi H, et al. 2010. Metformin suppresses colorectal aberrant crypt foci in a short-term clinical trial. Cancer Prev. Res. 3:1077–83.

26. Hirsch HA, Iliopoulos D, Tsichlis PN, Struhl K. Metformin selectively targets cancer stem cells, and acts together with chemotherapy to block tumor growth and prolong remission. Cancer Res. 2009; 69(19):7507–7511.

27. Iliopoulos D, Hirsch HA, Struhl K. 2011. Metformin decreases the dose of chemotherapy for prolonging tumor remission in mouse xenografts involving multiple cancer cell types. Cancer Res. 71:3196–201

28. Erices BravoML, Gonzalez P, et al. 2013. Metformin, at concentrations corresponding to the treatment of diabetes, potentiates the cytotoxic effects of carboplatin in cultures of ovarian cancer cells. Reprod. Sci. 20:1433–46

29. Asensio-López MC, Lax A, Pascual-Figal DA, et al. 2011. Metformin protects against doxorubicin-induced cardiotoxicity: involvement of the adiponectin cardiac system. Free Radic. Biol. Med. 51:1861–71.

30. Chang J, Jung HH, Yang JY, et al. 2013. Protective effect of metformin against cisplatin-induced ototoxicity in an auditory cell line. J. Assoc. Res. Otolaryngol. 15:149–58.

31. Eikawa S, Nishida M, Mizukami S, Yamazaki C, Nakayama, E and Udono H. Immune-mediated antitumor effect by type 2 diabetes drug, metformin. Proc Natl Acad Sci U S A.2015; 112:1809-1814.

32. Pearce EL, Walsh MC, Cejas PJ, Harms GM, Shen H,Wang LS, Jones RG and Choi Y. Enhancing CD8 T-cell memory by modulating fatty acid metabolism. Nature.2009; 460(7251):103-107.

33. Dowling, R., Niraula, S., Stambolic, V., & Goodwin, P. Metformin in cancer: translational challenges, J Mol Endocrinol. 2012:48(3):R31-4348.

34. Joshua, A.M. et al. (2014). A pilot (“window of opportunity”) neoadjuvant study of metformin in localized prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis. 17, 252–258

35. Davies G, Lobanova L, Dawicki W, et al. Metformin inhibits the development, and promotes the resensitization, of treatment-resistant breast cancer. PLoS One. 2017; 12(12):e0187191.

36. Nipun Saini, Xiaohe Yang. Metformin as an anti-cancer agent: actions and mechanisms targeting cancer stem cells, Acta Biochimica et Biophysica Sinica, 2018: 50, (2), 133–143.

37. Del Barco S, Vázquez Martin A, Cufí S, Oliveras Ferraros C, Bosch Barrera J, Joven J, et al. Metformin: Multi-faceted protection against cancer. Oncotarget. 2011; 2(12):896-917.

38. Anisimov VN. Metformin for cancer and aging prevention: is it a time to make the long story short? Oncotarget. 2015; 6(37):39398–39407.

39. Chandel N. Four key questions about metformin and cancer. BMC Biol. 2014; 12:85.

40. Irina N. Alimova, Bolin Liu, Zeying Fan, Susan M. Edgerton, Thomas Dillon, Stuart E. Lind & Ann D. Thor (2009) Metformin inhibits breast cancer cell growth, colony formation and induces cell cycle arrest in vitro, Cell Cycle, 8:6, 909-915.

41. Amin S, Lux A, O'Callaghan F. The journey of metformin from glycemic control to mTOR inhibition and the suppression of tumor growth. Br J Clin Pharmacol. 2019; 85(1):37–46.

42. Shi P, Liu W, Tala, et al. Metformin suppresses triple-negative breast cancer stem cells by targeting KLF5 for degradation. Cell Discov. 2017; 3:17010.

43. A. J. Armstrong, M. S. Marengo, S. Oltean et al., “Circulating tumor cells from patients with advanced prostate and breast cancer display both epithelial and mesenchymal markers,” Molecular Cancer Research, vol. 9, no. 8, pp. 997–1007, 2011.

44. A. Vazquez Martin, C. Oliveras Ferraros, S. Cufí, S. Del Barco, B. Martin-Castillo, and J. A. Menendez, “Metformin regulates breast cancer stem cell ontogeny by transcriptional regulation of the epithelial-mesenchymal transition (EMT) status,” Cell Cycle, vol. 9, no. 18, pp. 3807–3814, 2010.

45. J. Zhang, C. Shen, L. Wang et al., “Metformin inhibits epithelial–mesenchymal transition in prostate cancer cells: involvement of the tumor suppressor miR30a and its target gene SOX4,” Biochemical & Biophysical Research Communications, vol. 452, no. 3, pp. 746–752, 2014.